167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
11 167333 12 fázist fagyasztva szárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 20 ml vízmentes metanollal elegyítjük, és az oldhatatlan szerves anyagot kiszűrjük. A szürletet szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. 0,208 g 6j3-fenilacetamido-6-metoxi-penicillánsav-nátriumsót kapunk. A termék infravörös spektrumában 5,6Sju-nál /Maktám-sáv, 5,95/z-nál és 6,19ju-nál amid-sáv, illetve karbonil-sáv jelenik meg. A termék NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: T=2,58 (S, fenil), 4,45 (s, 5H), 5,72 (s, 3H), 6,27 (s, COCH2 C 6 H s ), 6,48 (s, OCH), 8,55 (s) és 8,58 (s, gem. CH3). 4. példa 6ß-Fenoxi-acetamido-6-metoxi-pemcülansav-nátriumsó A. lépés: 6)3-Fenoxi-acetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 0,075 g 6/J-azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 0,403 g fenoxiecetsavanhidridet tartalmazó 25 4,0 ml dioxánnal készített oldatához 0,075 g platinaoxidot adunk, és az elegyet 18 órán át keverés közben, 240 kg/dm2 (=34 psi) hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A kapott elegyet vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk, a maradékot benzollal 30 elegyítjük, és 20 g szüikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel. A terméket kloroformmal eluáljuk, a termék fenoxiecetsawal együtt oldódik le. Az eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a 0,377 g maradékot kloroformban oldjuk. A kloro- 35 formos oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor mossuk, majd bepároljuk, és a maradékot 5g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 2-3% etilacetátot tartalmazó metilénkloridot alkalmazunk. Az eluátumot bepároljuk. 40 6^-Fenoxi-acetamido-6-metoxi-pem'cillánsav-benzilésztert kapunk. Hozam: 28%. A termék infravörös spektrumában 3,00, 5,63, 5,74 és 5,91 ju-nál jelennek meg jellemző sávok. 45 B. lépés: 60-Fenoxiacetamido-6-metoxi-penicillánsav és nátriumsója 0,028 g 6|S-fenoxiacetamido-6-metoxi-penicillán- ;o sav-benzilészter 8 ml 1 :2 :1 arányú dioxán — metanol- víz eleggyel készített oldatához 0,028 g 10%-os platina/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 1 órán át 280 kg/dm2 (=40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, 55 és a szűrletből a szerves oldószereket szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott 6-fenoxi-acetamido-6-metoxi-penicülánsavhoz 0,06 g nátriumhidrogénkarbonát 10,0 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott vizes oldatot kevés 60 metilénkloriddal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 6/3 - F enoxi-acetamido-6-metoxi-penicillánsav-nátriumsót kapunk. Hozam: 88%. A termék infravörös spektrumában 5,66, 5,91 és 6,0 ju-nál jelennek meg jellemző sávok. 65 5. példa 6^-Metoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-nátriumsó A. lépés: 6/3-Bróm-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 2,0 g 6-diazo-penicillánsav-benzilészter 20 ml metilénkloriddal készített oldatához 56 g N-bróm-acetamid 20 ml metanollal készített, hideg oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson gyorsan lepároljuk. A gumiszerű maradékot metilénkloridban oldjuk, és az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A metilénkloridos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú hexán-metilénklorid elegyet alkalmazunk. A középső eluátumfrakciókból 860 mg 6/3-bróm-6-metoxi-penicillánsav-benzilésztert különítünk el. A termék állás közben megszilárdul. A termék éter-petroléter elegyéből átkristályosított mintája 90-91 C°-on olvad. A termék Nujolban felvett infravörös spektrumában 5,62/Lt-nál j3-laktám-sáv és 5,78ju-nál észter-sáv jelenik meg. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: T=4,55 (s, 5H), 5,48 (s, 3H), 6,36 (s,OCH3 ), 8,4 (s), 8,62 (s,gem. CH 3 ). Elemzés: Számított: C =48,01% H = 4,53% N = 3,50% Br = 19,96% Talált: C =47,53% H = 4,30% N = 3,60% Br = 20,65% B. lépés: 6a-Azido-6-metoxi-penicillánsav-benzüészter 640 mg 6j3-bróm-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter és 435 mg lítiumazid 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát 6 órán át 30-35 C°-on tartjuk. A dimetilformamidot nagy vákuumban lepároljuk, és a maradékot 50 ml széntetraklorid és 75 ml víz elegyében felvesszük. A vizes fázist elöntjük, és a szerves fázist a dimetilformamid maradékainak eltávolítása céljából kétszer vízzel mossuk. A széntetrakloridos oldatot szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 1 :1 arányú hexán - metilénklorid elegyet alkalmazunk. 0,56 g 6a-azido-6-metoxi-penicillansav-benzüésztert kapunk. A termék filmen felvett infravörös spektrumában 4,74 jti-nál azid-sáv, 5,60 ju-nál j3-laktám-sáv és 5,76 ju-nál észter-sáv jelenik meg. A termék NMR-spektrumában (deuterokloroform) a következő sávok észlelhetők: r=4,73 (s, 5H), 5,5 (s, 3H), 6,43, (s, OCH3 ), 8,41, (s) és 8,62 (s, gem. CH3). Elemzés: Számított: C =53,03% H= 5,0% N = 15,46% Talált: C =52,92% H= 5,13% N= 15,69% 6
