167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
7 167333 1. példa 6ß-Acetamido-6-metoxi-penicillansav és nátriumsója A. lépés: 6-Diazo-penicillánsav-benzüészter 50 ml metilénklorid, 50 ml jég és 1,5 g nátriumnitrit elegyéhez 0,5 g 6-amino-penicillánsav-benzilészter p-toluolszulfonsavas sót adunk, és a reakcióelegyet alaposan keverjük. A kapott elegyhez három egyenlő részletben, 5 percenként összesen 0,2 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a hideg (10C°-os) elegyet 20 percig rázzuk. A 6-diazo-penicillánsav-benzilészter sárga színű, metüénkloridos oldatát elkülönítjük, 0-10 C°on nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldatot szobahőmérsékleten kb. 5 ml végtérfogatra bepároljuk. A terméket 85%-os hozammal kapjuk. IR-sávok: 4,78, 5,69 és 5,72 ju. B. lépés: 60-Azido-6-bróm-penicillánsav-benzilészter 2,0 g 6-diazo-penicillánsav-benzilészter 20 ml metilénkloriddal készített oldatához 20 ml nitrometánt, majd 20 ml trietilammóniumazid-oldatot adunk. A kapott elegyet 5 C°-ra hűtjük, és a hideg reakcióelegyhez 15 másodperc alatt 20 ml brómazid-oldatot adunk. A hideg reakcióelegyhez erélyes keverés közben 50 ml 0,1 n nátriumtioszulfát-oldatot adunk. Az elegyet további 2 percig keverjük, ekkor a reakcióelegy jódkeményítős papírral nem ad pozitív reakciót. Az oldathoz nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és az elegyet a széndioxid-fejlődés megszűnéséig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 20 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és a széndioxid-fejlődés megszűnéséig telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk, 1,3 g nyers 6-azido-6-bróm-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A nyers terméket a következőképpen tisztítjuk: a terméket 2,5 g szilikagélen adszorbeáljuk, majd az adszorbeátumot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlop tetejére helyezzük. Az oszlopot 1 :1 arányú benzol-hexán eleggyel eluáljuk, az eluátumot 200 ml-es frakciókba gyűjtjük, és az 5-10. frakcióból elkülönítjük a 6|3-azido-6-bróm-penicillánsav-benzilésztert. 0,550 g terméket kapunk. A termék Rf értéke 0,60 (kloroformmal eluálva). A termék infravörös spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: 4,69 /* (azido-csoport), 5,53 ju 03-laktám-szerkezet), 5,71 p (észter-csoport). A termék NMR spektrumában a következő sávok észlelhetők: T=2,62(S, fenil), 4,7 (s, 5H), 4,79 (s, CH2-C 6 H S ), 5,47 (s, 3H), 8,41 (s), 8,63 (s, gem.CH3 ) A trietilammónium-azid-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 3,0 g nátriumazidot 10 ml vízben oldunk, az oldatot 0-10 C°-ra hűtjük, és az oldatba gyors keverés közben 20 ml metilénkloridot, majd 3,0 ml tömény kénsavoldatot csepegtetünk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 5,0 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, kalciumklorid fölött szárítjuk, és a száraz oldathoz pH=7,0 értékig trietilamint 5 adunk. A brómazid-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 5,3 g nátriumazid és 16,0 ml metilénklorid elegyét 5C°-ra hűtjük, az elegyhez 1,28 g brómot és 4,0 ml tömény sósavoldatot adunk, majd a 10 lombikot lezárjuk, és az elegyet 3 órán át 0—10C°-on keverjük. A szerves fázist elkülönítjük a pépszerű szervetlen fázistól. A szervetlen fázist 4,0 ml metilénkloriddal mossuk, és a szerves oldatokat egyesítjük. 20 ml oldatot kapunk. 15 C. lépés: 6/J-Azido-6-metoxi-penicillánsav•benzilészter 0,55 g 6ß-azido-6-brom-penicillansav-benzileszter 20 50 ml metanollal készített oldatához 0,334 g ezüst-tetrafluorborátot adunk. A lombikot lezárjuk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 30 ml metilénkloridban fel-25 vesszük, diatomaföldön szűrjük, és a szűrőlepényt kevés metilénkloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 5%os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd konyhasó-oldattal mossuk, végül szárítjuk és szárazra pároljuk. 30 0,464 g nyers 6-azido-6-metoxi-peniciüánsav-benzilésztert kapunk. A terméket 15 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 70% hexán és 30% benzol elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot 50 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 12-26. 35 frakciót bepároljuk. 6,6-Dibróm-penicillánsav-benzilésztert kapunk. Az oszlopot ezután 70% benzol és 30% hexán elegyével eluáljuk. Az eluátumot frakciókba gyűjtjük, és a 28-39. frakciót bepároljuk. 0,325 g 6j3-azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilésztert 40 kapunk. A termék Rf-értéke 0,435 (kloroformban). A termék infravörös spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: 4,70 /u (azido-csoport), 5,58*1 (/3-laktám), 5,71 (észter-csoport). A termék deuterokloroformban felvett NMR spektru-45 mában a következő sávok jelennek meg: T=2,62 (S, fenil), 4,60 (s, 5H), 4,78 (s, CH2 C 6 H 5 ), 5,47 (s, 3H), 6,35 (s, OCH3 ) és 8,4 (s) és 8,58 (s, gem.CH3 ). 50 D. lépés: 60-Acetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 0,065 g 6-azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 20 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 55 0,065 g platinaoxidot adunk, és az elegyet atmoszférikus nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson, 40C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten betöményítjük, és így eltávolítjuk az ecetsavanhidridet. A kapott mara-60 dékot 1 :1 arányú metilénklorid-etiléter elegyben felvesszük, és az elegyet a katalizátor eltávolítása céljából diatomaföldön szűrjük. A szűrőlepényt mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,066 g 6/3-acet-65 amido-6-metoxi-pemcillánsav-benzilésztert kapunk. 4
