167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

167333 Az 1. táblázatban példaként felsorolunk néhány reagenst, amellyel az ugyancsak ott feltüntetett Rx csoportok vihetők be a molekulába. 1. táblázat Reagens Rí csoport rövidszénláncú alkil-szulfát vagy -halogenid rövidszénláncú alkanoil-halogenid rövidszénláncú alkil-peroxid rövidszénláncú alkil-diszulfid halogén -(rövidszénláncú)-alkán formaldehid, rövid szénláncú alkil-aldehidek vagy reakcióképes rövid szénláncú alku-ketonok reakcióképes etilén-származékok széndioxid halogénhangyasav(rövidszénláncú)-alkilészter halogénhangyasav -benzilészter rövidszénláncú alkilrövidszénláncu alkanoilrövidszénláncú alkoxirövidszénláncú alkiltiohalogén-(rövidszénláncú) -alkühidroxi-(rövidszénláncu)-alkil/3-szubsztituált etilkarboxilrövidszénláncú alkoxikarbonilbenziloxikarbonil-A kapott 6-Ri-6-(szubsztituált)-imino-penicillánsavésztereket ezután aminolízissel vagy hidrazinolizissel ö-R^ó-amino-penicillánsavészterekké alakítjuk. A reakciót katalitikus mennyiségű sav Jelenlétében hajtjuk végre. Reagensként például anilin-hidrokloridot alkalmazhatunk, amely egyidejűleg szolgáltat amint és savat. Ha a reakcióhoz hidrazint vagy hidrazin-származékokat (például fenilhidrazint vagy 2,4-dinitro-fenilhidrazint) használunk fel, a reakcióelegyhez savat adunk. A reakcióban egyéb aminokat vagy hidrazinokat is alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen rövidszénláncú alkanolokban, így metanolban, etanolban vagy hasonló vegyületekben végezzük. A reakcióban bármilyen savat vagy bázist (például p-toluolszulfonsavat vagy anilin-hidrokloridot) felhasználhatunk, amely a reagensekkel nem lép nemkívánatos mellékreakcióba. Az így kapott (V) általános képletű 6-R^Ő•ámino-penicülánsav-észtereket ezután az (A) reakcióvázlaton feltüntetett módon alakítjuk át a kívánt végtermékekké. 30 A (B) reakcióvázlat szerint előállított (I) általános képletű vegyületek Rj csoportjait kívánt esetben ismert módon más Rj csoportokká alakít-5 hatjuk. Az Rt csoport átalakítását a szintézis tetszés szerinti lépésében végezhetjük. A (B) reakció vázlaton ismertetett eljárás során a közbenső termékek bármelyikéből kiindulhatunk. 10 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket önmagukban vagy adalékanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az ls új antibiotikumokat és sóikat például kapszulákká, tablettákká, porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy elixirekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan adhatjuk be. A gyógyászati készít-2Q menyek előállításához például mannitot, szukrózt, glükózt, steril folyadékokat, így vizet, sóoldatot, glikolokat, ásványi, állati, növényi vagy szintetikus olajokat (például földimogyoróolajat, ásványolaj-párlatokat vagy szezámolajat) alkalmazhatunk. A 2« gyógyászati készítmények a hordozóanyagokon kívül egyéb adalékanyagokat, így stabilizálószereket, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, lubrikánsokat, szuszpendálószéreket, viszkozitásnövelő anyagokat vagy izesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A készítményekhez az új antibiotikumokon kívül az antibiotikus hatásspektrum szélesítése érdekében egyéb biológiai hatással rendelkező anyagokat is adhatunk. 35 A beadandó hatóanyagmennyiség nagymértékben függ a kezelendő egyén állapotától és testsúlyától. A teljes szervezetre kiterjedő fertőzés kezelésére előnyösen parenterálisan beadható készítményeket alkalmazunk, míg a bélrendszer fertőzéseinek keze-40 lése esetén a készítményeket célszerűn orálisan adjuk be. A kezelendő egyéneknek általában naponta egy vagy több dózisban összesen körülbelül 15-600 mg/testsúly kg mennyiségű hatóanyagót, előnyösen körülbelül 80—120 mg/testsúly kg 45 mennyiségű hatóanyagot adunk be. Kapszulás készítmények előállítása során például 120 mg 6-metoxi-6-fenilmalonamido-penicillánsav-50 -dinátriumsót 20 mg laktózzal és 5 mg magnéziumsztearáttal elegyítünk, és a 145 mg súlyú elegyet 3-as méretű zselatinkapszulába töltjük. A kapszulás készítmények előállításához a fent említettnél több hatóanyagot és kevesebb laktózt is felhasznál-55 hatunk. Nagyobb méretű kapszulák, továbbá tabletták vagy pilulák előállításához egységdózisonként rendszerint 145 mg-nál nagyobb mennyiségű elegyet használunk fel. 60 Az előállított vegyületek hatásosak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok ellen. A találmány szeirnti eljárást az oltalmi kör 65 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 3