167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

167333 31 32 C. lépés: 6a-(l-Hidroxi-etil)-60-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 1,04 6a-(l-hidroxi-etil)-60-amino-penicillánsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas só 12 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 1,45 g dikálium-hidrogénfoszfát 12 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 725 mg dikálium-hidrogénfoszfát 4 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 5 C°-ra hűtjük, 0,3 ml fenoxiacetilklorid 4 ml metilénkloriddal készített oldatával elegyítjük, és a képződött elegyet 15 percig 5 C°on keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 0,3 ml piridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Vörös, olajos 6a-(l-hidroxietil)-6ß-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A terméket szüikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerkén benzolt használunk. Az eluálószerként felhasznált benzolhoz növekvő mennyiségű etüacetátot adunk, a kívánt terméket 1 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel oldjuk le. Az eluátum bepárlásakor 738 mg sárga, gumiszerű 6a-(l-hidroxi-etil)-60-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 20. példa őa-Acetil-6/3-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó A. lépés: 6a-Acetil-6|3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 182 mg krómtrioxid és 0,3 ml piridin elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 100 mg 6a-(l-hidroxi-etil)-6^-fenoxiacetamidopenicillánsav-benzilészter 1,2 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sárga, olajos termékként 94 mg 6a-acetil-60-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék infravörös spektrumában egy további karbonil-sáv jelenik meg. Az NMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek. B. lépés: 6a-Acetil-6j3-fenoxiacetamidopenicillánsav-nátriumsó 80 mg 6a-acetil-6j3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter, 80 mg palládium/csontszén katalizátor, 15 mg nátriumhidrogénkarbonát és 2 ml metanol és 1 ml víz elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten, 280 kg/dm2

(40 psi) hidrogénnyomáson rázzuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 70 mg 6a-acetil-6/3-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsót kapunk. Az NMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek. 21. példa 6a-Karboxi-6ß-fenoxiacetamido-penicillansav-dinátriumsó A. lépés: 6ce-Benziloxikarbonil-6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 1,0 g 6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 10 ml, molekulaszitán szárított acetonitrillel készített oldatához 0,3 ml N,N-di-izopropil-etilamint adunk. A kapott zöld oldathoz 0,92 ml klórhangyasav-benzilésztert adunk. Amikor a reakcióelegy barnára színeződött, az elegyhez 0,5 ml piridint adunk, majd vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Vörös, olajos 6a-benziloxikarbonil-6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A terméket 130 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :9 arányú etilacetát-benzol elegyet használunk. 562 mg tisztított terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásán egységes, és amelynek NMR spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. B. lépés: 6a-Benziloxikarbonil-6/3-tozilamino-penicillánsav-benzilészter. 185 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát, 200 mg 2,4-dinitrofenil-hidrazin és 14 ml abszolút etanol elegyét 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez 562 mg 6a-benziloxikarbonil-6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 7 ml 2:8 arányú metilénklorid-etanol eleggyel készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, a szűrőlepényt etanollal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. Narancsvörös, olajos termék alakjában 600 mg 6a-benziloxikarbonil-6|3--tozilamino-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkromatogramja és NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek. C. lépés: 6a-Benziloxikarbonil-6|3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 600 mg 6-ot-benziloxikarbonil-6(3-tozilamino-penicillánsav-benzilészter 4,5 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 350 mg dikálium-hidrogénfoszfát 4,5 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A reakcióelegyhez 174 mg dikálium-hidrogénfoszfát 2 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet körülbelül 5 C°-ra hűtjük. A hideg oldathoz 159 fú fenoxiacetilklorid 2 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig 5 C°-on keverjük, majd 150 jz 1 piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. Narancsvörös olaj formájában 563 mg 6a^benzüoxikarbonil-6/3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk'. A ka-16