167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

33 167333 34 pott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:9 arányú etilacetát-benzol elegyet használunk, 173 mg tiszta terméket kapunk, amelynek infravörös és NMR spektruma és vékonyrétegkromatogrammja alátámasztja a várt szerkezetet. D. lépés: 6a-Karboxi-60-fenoxiacetamidopenicillánsav-dinátriumsó 150 mg 6a-benziloxikarbonil-6ß-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 2 ml metanollal készített oldatához 150 mg palládium/csontszén katalizátort, és 1 ml vízben oldott 45 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 280 kg/dm2 (40 psi) hidrogénnyomáson 3-4 órán át rázzuk. JEzután az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 108 mg 6a-karboxi-6j3--fenoxiacetamido-penicillánsav-dinátriumsót kapunk. 22. példa 6a-Metoxikarbonil-6/3-fenoxiacetamidopenicillánsav-nátriumsó A. lépés: 6a-Metoxikarbonil-6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 9,5 g 6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 95 ml, molekulaszitán szárított acetonitrillel készített oldatához 2,99 ml N,N-di-izopropil-etilamint adunk, és a kapott smaragdzöld oldathoz 13,4 ml frissen desztillált klórhangyasav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet barna szín megjelenéséig (körülbelül 5 percig) keverjük, majd jeges vízzel hűtjük, és 13,4 ml piridint csepegtetünk hozzá. A gázfejlődés megszűnése után az elegybe 5 ml vizet csepegtetünk, és az elegyet, 0,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízzel, és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és szárazra mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. 11 g nyers 6a-metoxikarbonil-6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A nyers terméket benzoics oldatban 300 g szilikagélre visszük fel, és 1 :9 arányú etilacetát-benzol eleggyel eluáljuk. Az eluátumok bepárlásával 4,6 g tisztított terméket kapunk, amelynek vékonyrétegkromatogramja és NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek. B. lépés: 6a-Metoxikarbonil-6/J-tozilamino-penicillánsav-benzilészter 1,78 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 1,94 g 2,4-dinitrofenil-hidrazin Í00 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját 0,5 órán át keverjük, majd az elegyhez 4,85 mg 6a-metoxikarbonil-6j8-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 50 ml 2 :8 arányú metüénklorid-etanol eleggyel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a szurőlepényt etanollal, majd éterrel mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. 5,2 g narancsvörös habszerű 6a-metoxikarbonil-6j3-tozilamino-penicillánsav-benzilésztert kapunk. C. lépés: 6a-Metoxikarbonil-6j3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 5,2 g 6a-metoxikarbonil-60-tozilamino-penicillánsav-benzilészter 45 ml metilénkloriddal készített oldatához 3,86 g dikálium-hidrogénfoszfát 45 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, körülbelül 5 C°-ra hűtjük, és 1,92 g dikálium-hidrogénfoszfát 22,4 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegybe ezután 15 perc alatt 1,74 ml fenoxiacetilklorid 22 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyhez 1,5 ml piridint adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 5,0 g narancsvörös, olajos 6a-metoxikarbonil-6j3'fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztért kapunk. 4,0 g így kapott terméket szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 2 : 8 arányú etilacetát-benzol elegyet használunk. 362 mg tiszta terméket kapunk. D. lépés: 6a-Metoxikarbonil-6|3-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó 360 mg 6a-metoxikarbonil-6/}-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 4 ml metanollal készített oldatához 360 mg palládium/csontszén katalizátort, 61 mg nátriurnhidrogénkarbonátot és 2 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten, 280 kg/dm (40 psi) hidrogénnyomáson rázzuk. A redukált anyagot tartalmazó elegyet szűrjük, és a szűrőlepényt vízzel mossuk. A szűrletet bepárolva 160 mg narancsvörös, habszerű 6a-metoxikarbonil-6/J-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsót kapunk. A habszerű maradékot etilacetáttal extraháljuk, és vízzel mossuk. A vizes fázis szárításakor 27 mg terméket kapunk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és a kapott 133 mg terméket metilénkloridban oldjuk, majd 133 mg nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával elegyítjük. A vizes fázist elválasztjuk, kálium-hidrogénfoszfát és híg sósavoldat elegyével pH=3 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és bepároljuk. 53 mg szabad savat kapunk sárga, habszerű anyag formájában. A termék vékonyrétegkromatogramja és NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 23. példa 55 6tt-Dimetilaminometil-6j3-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó A. lépés: 6a-Dimetilaminometil-6j3-(4-nitro-60 -benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter Litterscheid módszerével (Annalen 337, 67) jódmetü-trimetilammóniumjodidpt állítunk elő. A 65 száraz sót 35 percig 210-220 C°-on tartjuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. 229-236 C°-on ol-17