167313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
11 167313 12 4-es csoport: az állatok 1 mg/kg B 8370-es vegyületet kaptak intraperitoneálisan 15 napon keresztül. A fenti dózisok beadását követő első és második napon az állatokat 300 g-os testsúlyra számítva 0,2 ml 2%-os ovalbumin vizes oldatával tettük érzékennyé. A 15. napon intrakardiás úton az állatokat 300 g testsúlyra számítva 0,1 mg fenti koncentrációjú ovalbumin-oldattal sokkoltuk. Az eredményeket a IX. táblázat tünteti fel. IX. táblázat Vizsgálati anyag A kísérlethez használt állatok száma Elpusztult állatok száma Kontroll állatok 8 8 Pirimetamin bázis 6 (2 elpusztult) 3 B 8270 7 (1 elpusztult) 2 10 15 20 25 olajos terméket kapunk. Az olajos terméket visszafolyató hűtő alkalmazásával 200 g etanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot 200 g etanol és 250 g ionmentes víz elegyéhez adjuk. Az oldatot 0 C°-on 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd a keletkező csapadékot először 250 g 10%-os ecetsavoldattal, majd ionmentes vízzel semlegesre mossuk. A csapadékot vákuumban 70 C° hőmérsékleten szárítjuk. A szárítást mintegy 12 óra hosszat konstans súly eléréséig végezzük. Ily módon 43,5 g nyers terméket kapunk, ami pirimetaminra számítva 46,5%-os hozamot jelent. A nyers terméket keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 280 g heptán és 40 g toluol elegyében oldjuk, az elegyhez 4,5 g aktív szenet adunk, majd 30 percig forraljuk. Ezt követően a szenet szűrésseLeltávolítjuk. A szűrletet 4 óra hosszat -10C°-ra lehűtjük, majd a csapadékot üvegszűrőn leszűrjük, és 60 C°-on vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 34 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 g aktív szén jelenlétében 240 g etanolban oldunk. A szenet szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban 100 ml-re bepároljuk, majd 12 óra hosszat 0 C°-on hűtjük. Az így kapott csapadékot szűrjük, 10 g jéghideg etanollal mossuk, majd 60 C°-on vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 31,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 172 C°. Hozam 73%. B 8370 8 30 Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kedvezőbb antiallergiás hatást mutatnak a pirimetaminnál. A találmány szerinti vegyületeket a humán 35 gyógyászat és állatgyógyászat céljára tabletta, drazsé, por, kapszula, szirup (100-500 ml aktív hatóanyag tartalommá), továbbá kúp formájában készítjük el. A készítmények legalább egy I általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyá- 40 szatilag elfogadható sóját, továbbá a gyógyszergyártásban használatos segédanyagot tartalmazzák. Segédanyagként szerepelhet szilárd vagy folyékony hígítóanyag, talkum, magnéziumsztearát, tejcukor, cellulóz, karboximetilcellulóz, keményítő, kaolin, 45 kakaóvaj. A találmányt az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 50 2-Dipropilacetamido-4-amino-5-(p-klórfenil)-5--etilpirimidin előállítása Egy 1 literes edénybe 149 ml pirimetamint és 55 500 g piridint viszünk. Az elegyet 95 C° hőmérsékletre melegítjük, amikor homogén oldatot kapunk: ugyanezen a hőmérsékleten 40,5 g dipropilacetilkloridot adunk hozzá. A hozzáadást mintegy 45 percig végezzük, majd 60 a reakcióelegyet 95 C -on I óra hosszat tartjuk. Az így kapott elegyet 20 C°-ra lehűtjük, majd a kapott csapadékot (pirimetamin-hidroklorid) szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban (25 Hgmm) 60 C° hőmérsékletre melegítjük fel, amikor egy 6S 2. példa 2,4-Bisz-dipropilacetamido-5-(p-klórfenil)-6--etil-pirimidin előállítása X-módosulat Hűtővel és keverővel ellátott 250 ml-es kétnyakú edénybe 47,6 g (0,19 mól) pirimetamint és 121,6 g (0,45 mól) dipropilecetsavanhidridet adunk. Az elegyet erélyes keverés közben 3,5 óra hosszat 150Cc -on hőkezeljük. Ezt követően a képződött dipropilecetsavat és a felesleges mennyiségű dipropilecetsavanhidridet vákuumban (0,2 Hgmm) ledesztilláljuk. 58 g 90-94 C° közötti hőmérsékleten (0,2 Hgmm) desztilláló elegyet kapunk. A még meleg maradékot 200 ml heptánban vesszük fel. Az oldatot mintegy 10 óra hosszat hűtőszekrénybe helyezzük, majd a kapott kristályokat centrifuga alkalmazásával elkülönítjük, és jéghideg heptánnal kétszer kétszer mossuk. Szárítás után 82,6 g X-módosulatú tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 113-114 C°. Hozam 87%. Az így kapott szabad bázist hidroklorid, oxálsav, vagy dimetánszulfonsavas sóvá alakítjuk át az alábbiak szerint. Mono-hidroklorid-só Az X-módosulatú 2,4-bisz-dipropilacetamido-5-p-klórfenil-6-etil-pirimidin éteres oldatához éteres sósavoldatot adunk. A pirimidin bázis 1 mól-jára 1 mól sósavat számítunk. Az X-módosulatú mono-hidroklorid-só olvadáspontja 119-121 C°, amennyiben a terméket izopropiléterből kristályosítjuk át. . 6
