167313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
13 167313 14 Mono-oxálsavas-só A fentiekben leírt szabad bázis éteres oldatához ekvimoláris arányban éteres oxálsavoldatot adunk. Az így kapott X-módosulatú 2,4-bisz-dipropilacet- 5 amido-5-p-klórfenil-6-etil-pirimidin-mono-oxálsavas-sót izopropanolból kristályosítjuk át. Dimetánszulfonsavas-só 10 A fentiekben leírt szabad bázis éteres oldatához metánszulfonsavat adunk. X-módosulatú 2,4-bisz-dipropilacetamido-p-klórfenil-6-etil-pirimidin-dimetánszulfonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 84,5 C°, amennyiben a terméket izopropüéterből 15 kristályosítjuk át. W-módosulat A W-módosulatot ugyanúgy állítjuk elő, mint az 20 X-módosulatot, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként pentán helyett heptánt alkalmazunk. A termék olvadáspontja 89 C°. Y-módosulat 25 5g W- vagy X-módosulatú 2,4-bisz-dipropüacetamido-5-p-klórfenil-6-etilpirirnidint fokozatosan 140 C°-ra melegítünk fel oldószerként 5 ml lakkbenzint alkalmazva. Lassú hűtés közben az M Y-módosulatot kapjuk. Op.: 121 C°. Hozam 40%. 3. példa 35 2,4-bisz-(2-etü-2-butil-acetamido)-5--(p-klórfenil)-6-etil-pirimidin-dimetánszulfonát előállítása Hűtővel és keverővel ellátott 100 ml-es kétnyakú 40 edénybe 12,5 g (0,05 mól) pirimetamint és 29,7 g (0,11 mól) 2-etil-hexánsavanhidridet adunk. Az elegyet 3,5 óra hosszat 150C°-on hőkezeljük, majd ezt követően a képződő 2-etil-hexánsavat és a feleslegben jelenlevő 2-etil-hexánsavanhidridet 45 vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 100 ml hexánban oldjuk, majd az oldatot hűtőszekrénybe helyezzük. A csaknem tiszta kristályokat centrifuga alkalmazásával elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. 18 g nyersterméket kapunk 50 (hozam: 72%), amit 70 írd pentánból és ezt követően 30 ml hexánból átkristályosítunk. Ily módon 8,5 g tiszta 2,4-bisz-(2-etil-2-butilacet- 55 amido)-5-(p-Uórferul)-6-etü-pirimidint kapunk. Hozam 34%. Op.: 48,4 C°. A fentiek szerint előállított szabad bázisból 250 mg-ot 1 ml hexánban oldunk. Az oldatot 60 120 mg metánszulfonsavat tartalmazó 1 ml éterhez adjuk. A kapott olajos terméket hexánnal többször felvesszük. Az oldathoz 10 ml étert adunk, majd a kicsapódó kristályokat centrifuga alkalmazásával elkülönítjük és szárítjuk. 65 Ezzel az eljárással 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 73,3 C°. 4. példa 2,4-bisz-tripropilacetamido-5-(p-klórfenil)-6--etil-pirimidin előállítása Hűtővel és keverővel ellátott 50 ml-es kétnyakú edénybe 2,25 g (0,009 mól) pirimetamint és 7,25 g (0,0204 mól) tripropilecetsavanhidridet kapunk. Az elegyet ezt követően 24 óra hosszat 170C°-on hőkezeljük. Hűtés után egy olajos terméket kapunk, amit alumíniumoxidon kromatografálunk, majd 250 ml, 2% kloroformot tartalmazó éterrel eluáljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott barna színű olajat pentánból lassan kikristályosítjuk. A kristályokat centrifuga alkalmazásával elkülönítjük, majd 15 ml hexánnal átkristályosítjuk. 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 117,4 C°. Hozam 21%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű pirimidin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható mono- vagy di-savaddíciós sóinak előállítására, ahol R jelentése dipropilacetil-, tripropilacetü-, 2-etü-2--butil-acetil-, vagy 2-metÜ-2-pentil-acetÜ-csoport, R! jelentése hidrogénatom, vagy dipropilacetil-, tripropilacetü-, 2-etü-2-butü-acetü- vagy 2-metü-2-pentü-acetü-csoport, azzal jellemezve, hogy a II képletű 2,4-diamino-5-p-klórfenü-6-etÜ-pirimidint megfelelő mennyiségű III általános képletű vegyülettel, ahol Rs jelentése 2-heptü-, 3-heptÜ-, 4-heptil- vagy 4-(4-propü)-heptü-csoport és R6 jelentése klóratom, vagy egy IV általános képletű csoport, ahol Rs jelentése a fenti, adott esetben oldószer és/vagy egy erős tercier bázis jelenlétében melegítés közben reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sztöchiometrikus mennyiségű savval reagáltatva a vegyület monovagy di-savaddíciós sóját állítjuk elő. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a melegítést oldószer nélkül végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként piridint alkalmazunk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy erős tercier alifás bázisként trimetüamint vagy trietüamint alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savaddíciós só előállításához oxálsavat, metándiszulfonsavat vagy sósavat alkalmazunk. 7
