167305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-alkanoil- 2-alkil-pirazolo (1,5-a)piridinek előállítására
3 167305 4 -szulfonsawal vagy káliumsójával való reagáltatásával állíthatjuk elő R. Gösl és A. Meuwsen módszere szerint [Chem. Ber. 92, 2521 (1959)]. Az I általános képletű vegyületek fokozzák a koszorúér vérátbocsátó képességét. Azonkívül a 2-izobutil-3-izovaleril-pira-zolo[l,5-a]piridin és a 2-metil-2-acetil-6-acetoxi-pirazolo[l,5-ajpiridin csökkentette patkány combartériájában a vérnyomást. A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását a következő példák szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa 2-Izopropil-3-izobutiril-pirazolo[l,5-a]piridin 115 g l-amino-2-metil-piridiniumjodidot, 500 g izovajsavanhidridet és 81 g káliumkarbonátot 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a kicsapódott kristályokat szűréssel eltávolítjuk, és a szüredékhez vizet adunk. Az oldat pH-ját káliumkarbonáttal beállítjuk 11 értékre, és az oldatot 1000 ml etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot 400 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárotíuk. A maradékot 7,5 Torr nyomáson 110 és 175 között ledesztillálva 58 g színtelen kristályos terméket kapunk. A hexánból átkristályosított prizmák 53,5-54°-on olvadnak. A fent leírt módon eljárva, de l-amino-2-metil-piridinium-kloridból (higroszkópos), -bromidból (op. 176-177°), -maleinátból (op. 122,5°), -mezi-5 tilszulfonátból (op. 120-121°) vagy -p-toluolszulfonátból (op. 131,5-132,5°) kiindulva ugyanezt a vegyületet kapjuk hasonló hozammal. 2-Metil-3-acetil-4-bróm-pirazolo[ 1,5-a] piridin A 3. példában leírt módon eljárva, és l-amino-2--metil-3-bróm-piridiniumkloridból, ecetsavanhidridből és vízmentes nátriumacetátból kiindulva 2-metil-3-acetil-4-bróm-pirazolo[ 1,5-a]-piridint kapunk. n-Hexánból átkristályosítva 86—87°-on olvadó színtelen prizmák válnak ki. Kitermelés: 50%. Winbury és munkatársai [J. Pharmacol. Exptl. Therap. 99, 343 (1950)] és Schofield és munkatársai [J. Physiol. 122, 489 (1953)] módszerével 8-15 kg-os kutyákon végzett kísérletben például a 2-izopropil-3-izobutiril-pirazolo[l,5-a]piridin a koszorúéren átfolyó vérmennyiséget 75%-kal vagy többel növelte intraarteriás injekcióként alkalmazva adenozinnal (100%) összehasonlítva, és ugyanez a vegyület intravénásán alkalmazva mérsékelten csökkentette a vérnyomást röviddel az injekció után, és a koszorúér átbocsátását hosszabb időre fokozta, mint a papaverin. Hashimoto és munkatársai [Japán, J. Physiol. 14, 299 (1964)] módszerével végzett kísérletben 8-15 kg-os kutyákon ugyanez a vegyület intraarteriális injekció után a combi véráramlást 88%-kal fokozta adenozinnal (100%) összehasonlítva. Terasawa [Japán, Circulation J. 25, 1123 (1961)] módszerével végzett kísérletben 3 kg-os hím házinyulakon több találmány szerinti vegyület intravénásán alkalmazva az agyéráramlást 40%-kal vagy többel fokozta adenozinnal (100%) összehasonlítva. l0 2. példa 2-Propil-3-butiril-pirazolo[ 1,5-a]piridin 149 g l-amino-2-metil-piridiniumjodid, 500 g !5 vajsavanhidrid és 86 g káliumkarbonát keverékét keverés és visszafolyatás közben 6 óra hosszat 170-190°-on melegítjük. Lehűlés után a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etilacetáttal, majd vízzel mossuk. Etüacetátból átkristályosítva 20 87-88° -on olvadó színtelen tűkristályokat kapunk. Hozam 52 g. Ugy is eljárhatunk, hogy a szüredék szerves fázisát elválasztjuk a vizes fázistól, csökkentett ,5 nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az oldatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 2,5 kg alumíniumoxidot ,0 tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluensként metiléndikloridot használva. Az első 7,5 literes frakciók tartalmazzák a cím szerinti vegyületet 50 g színtelen tű alakjában. Olvadáspontja 87-88°. összes hozam: 70,5%. 3. példa 2-Izobutil-3-izovaleril-pirazolo[ 1,5-a] piridin 20 g l-amino-2-metil-piridiniumjodid, 65 ml izovaleriánsavanhidrid és 15 g káliumkarbonát keverékét visszafolyatás és keverés közben 9 óra hosszat .- forraljuk. Lehűlése után a reakciókeveréket 100 ml vízbe öntjük, az oldatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk 10 pH értékig, és 300 ml metiléndikloriddal extraháljuk. A kivonatot 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A --.maradékot 7,5 Torr nyomáson 113-114-on ledesztillálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez hexánból 53—54°-on olvadó színtelen prizmákban kristályosodik. Kitermelés: 18%. 4. példa 2
