167295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-2-(piridil- szulfinilmetil)- 5-nitro-imidazolok valamint 1-alkil-2-(piridil-szulfonilmetil)-5- nitro-imidazolok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

167295 3 4 támadnak meg, ilyen például az ecetsav vagy trifluorecetsav. Perbenzoesav alkalmazása esetén oldószerként metilénklorid vagy kloroform is megfelel. A szulfinilvegyületeket eredményező oxidációs 5 reakciókat általában 10 és 30 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A szulfonilvegyületekhez vezető oxidációs reakciók hőmérséklete általában 50 és 100 C° között van. A szulfonilvegyületek adott esetben a megfelelő szulfinilvegyület oxidációjával az erre a 10 célra megnevezett oxidálószerekkel megemelt hőmérsékleten állíthatók elő. Az oxidációs reakciók ideje az eljárástól és a kívánt végterméktől függően néhány perctől néhány óráig terjed. 15 Az eljárási termékek elkülönítése úgy történik, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és ezezl egyidejűleg a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. Adott esetben a végtermék tisztítását elvégezhetjük egy alkalmas oldószerből vagy oldószerelegybol 20 történő átkristályosítással is. Az I általános képletű l-alkil-2-(piridilszulfinil-metil)-5-nitro-imidazolok valamint az l-alkil-2--(piridilszulfonilmetil)-5-nitro-imidazolok beváltak protozoák okozta megbetegedések leküzdésére em- 25 bereknél és állatoknál, ilyen fertőzést okoznak például a T. vaginalis és az E. histolytica. A hatóanyagok szájon át vagy helyileg alkalmazhatók. A szájon át történő alkalmazás szokásos módon tabletta vagy kapszula alakjában történhet, a napi dózis 10—750 mg hatóanyag, amely a szokásos hígítószert és/vagy szaporítószert tartalmazza adalékanyagként. Helyi alkalmazásra zselé, krém, kenőcs vagy kúp készítmény kerül alkalmazásra. Az I általános képletű l-alkil-2-(piridil-szulíinümetil)-5-nitro-imidazolok valamint l-alkil-2-(piridil-szulfonilmetil)-5-nitro-imidazolok jó elviselhetőségük mellett biztos, a Metronidazolhoz képest kifejezetten jobb hatásukkal tűnnek ki in vivo Trichomonas élősdiek és amoebák ellen, ez a körülmény egyértelműen kiderül a következő táblázatokból. Hatáspéldák: A Trichomonas foetus elleni hatást saját tenyészetből vett mindkét nembeli albino egereken (NMRI) vizsgáljuk. Az állatok súlya 10—12 g. A vizsgált anyagot nyelőcsőszonda segítségével szájon át adjuk be vizes oldat, nehezen vízoldható vegyületeknél tilóz-szuszpenzió alakjában. Összesen 50 két egyszeri dózist adunk a fertőzés előtt és az első két órában és a második dózist 2 órával a fertőzés után. Egy-egy vizsgált anyagra és dózisra mindenkor 4—4 kísérleti állaton végezzük a vizsgálatot. A fertőzést intraperitoneális úton váltjuk ki, egy 55 kísérleti állatra 19 Mio kórokozót veszünk, amelyet Merck I típusú 0,5 ml tenyészközegben szuszpendálunk. Standard Metronidazolt a vizsgált anyaghoz hasonlóan adagoljuk és alkalmazzuk (v.o. 1. táblázat). 60 A fertőzött kontrollként általában 10 egérből álló csoportot vizsgálunk, amelyet a fertőzés után semmiféle kezelésnek nem vetünk alá. 5 további egeret 0-kontrollként alkalmazunk (nem kezelt, nem fertőzött állatok). 65 A fertőzés után 6 nappal az összes kísérleti állatot megöljük és a hashártyaízzadmányt Trichomonas élősdiekre vizsgáljuk. A korábban elpusztult egereket hasonló vizsgálatnak vetjük alá. A hashártyaízzadmányban jelen levő kórokozósűrűség a fertőzés után 6 nappal alkalmas a vizsgált anyag hatásosságának megítélésére. Úgy járunk el, hogy a mindenkor megállapított kórokozósűrűséget a vizsgált készítménynél összehasonlítjuk a standarddal és a fertőzött kontroll állatokkal. A vizsgált anyag és a standard megállapított kórokozósűrűségének kiértékelési sémája a következő: Hatástalan: a kórokozósűrűség a fertőzött kontrollhoz képest számottevő módon nem csökken, értékelési szám: 3, 4. Hatásos: a) említésreméltó: a kórokozósűrűség a fertőzött kontrollhoz képest mérsékelten csökken, értékelési szám: 2. b) nem kielégítő: a kórokozósűrűség a fertőzött kontrollhoz képest jelentősen csökken, értékelési szám: 1. c) kórokozó egyáltalában nem mutatható ki, értékelési szám: 0. 1. táblázat 30 Készítmény Dózis mg/kg egér per os Élősdisűrűség Trichomonas foetus 4 egéren 35 I 2X100 2X 50 2X 25 2X 12,5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 40 II 2X100 2X 50 2X 25 2X 12,5 0 0 1 4 0 0 0 3 0 0 0 0 2 2 4 3 45 Fertőzött kontroll — 4 4 4 4 I = eljárási termék: l-metil-2-(-2piridil-szulfonilmetil)-5-nitro-imidazol II = összehasonlító készítmény: Metronidazol Hatáspélda: Az Entamoeba histolytica elleni hatásosságot idegen tenyészetből származó mindkét nembeli aranyhörcsögön vizsgáljuk. Az állatok testsúlya általában 50 és 60 g között van. A vizsgálati anyagot nyelőcsőszonda segítségével szájon át adjuk be vizes oldat, nehezen vízoldható vegyületeknél tilóz-szuszpenzió alakjában. Összesen négy egyszeri dózist adunk akként, hogy az első dózist két órával a fertőzés előtt, a másodikat 2 órával, a harmadikat egy nappal és a negyediket 2 nappal a fertőzés után adjuk. Egy vizsgált anyagra mindenkor 4 aranyhörcsögöt választunk. A fertőzést májon keresztül 130 000 kórokozó/kísérleti állat dózissal hajtjuk végre, a kórokozókat 2