167295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-2-(piridil- szulfinilmetil)- 5-nitro-imidazolok valamint 1-alkil-2-(piridil-szulfonilmetil)-5- nitro-imidazolok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

167295 5 6 0,1 ml TTY-közegben szuszpendáljuk (E. hist.Critchidia tenyészet). A standardként használt Metronidazolt hasonlóképpen adagoljuk és alkalmazzuk, mint a vizsgált anyagot (v.o. 1. táblázat). Fertőzött kontrollként általában 10 aranyhörcsögöt veszünk, amelyet a fertőzés után már semmiféle kezelésnek nem vetünk alá. Öt további aranyhörcsög 0-kontrollként szolgál (nem kezelt, nem fertőzött állatok). Legkorábban 6 nappal, legkésőbb 8 nappal a fertőzés után az összes kísérleti állatot megöljük. A máj vizsgálatát a kialakult májnekrózis alapján ítéljük meg. A korábban elpusztult aranyhörcsögöket is azonos vizgálatnak vetjük alá. A vizsgált anyag és a standard májleleteit összehasonlítjuk a fertőzött kontroll állatokéval. A májleletek értékelési sémája (vizsgált anyag és standard) a következő: Hatástalan: a májnekrózis a fertőzött kontrollhoz képest nem mutat jelentékeny eltérést. Lehetséges értékelési számok: 3, 4 (ritkán 2). Hatásos: a) említésre méltó: a májnekrózis kisebb mértékben alakul ki, mint a fertőzött kontroll állatoknál, lehetséges értékelési szám: halmozva 2 (ritkán 1). b) nem kielégítő: a májnekrózis a fertőzött kontrollhoz képest jelentősen csökken. Lehetséges értékelési szám: 0 (ritkán), túlnyomórészben 1, 2 (ritkán). c) jó: májnekrózis nem mutatható ki Értékelési szám: 0. 2. táblázat Készítmény Dózis mg/kg aranyhörcsög per os Májlelet Entamoeba histolytica (bélen kívüli a-aranyhörcsögön I II 4X100 4X 50 4X100 4X 50 4X 25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 1 2 0 2 3 Fertőzött kontroll — 4 4 3 4 I = eljárási termék: l-metil-2-(-2-piridil-szulfonilmetil)-5-nitro-imidazol II = összehasonlító készítmény: Metronidazol Előállítási példák: 1. példa l-metil-2-(2-piridil-szulfonilmetil)-5-nitro-imidazol előállítása 25,0 g (0,1 mól) l-metil-2-(2-piridil-tiometil)-5--nitro-imidazolt 400 ml jégecetben oldunk és keverés közben 20,0 ml (0,2 mól) 35%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten. A reakció nem exoterm. Ezután 2 óra hosszat a reakcióelegyet gőzfürdőn való melegítéssel keverjük. A reakcióelegyet végül vákuumban bepároljuk és a maradékot víz-alkohol-elegyből átkristályosítjuk. 24,0 g l-metil-2-(-2piridil-szulfonilmetil)-5-nitro-imidazolhoz jutunk (85%) sárga kristályok alak-5 jában, amelynek olvadáspontja 187 C°. A fentiekkel azonos módszerrel, jó hozammal állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. Kiindulóanyag: l-metil-2-(3-piridil-tiometil)-5-nitro-imidazol 10 Végtermék: l-metil-2-(3-piridil-szulfonilmetil)-5--nitro-imidazol 3. Kiindulóanyag: l-metil-2-(4-pridili-tiometil)-5-nitro-imidazol Végtermék: l-metil-2-(4-piridil-szulfonümetil)-5-15 -nitro-imidazol, olvadáspont: 191 C°. 4. Kiindulóanyag: l-etil-2-(2-piridil-tiometil)-5--nitro-imidazol Végtermék: l-etil-2-(-2piridil-szulfonilmetil)-5--nitro-imidazol, olvadáspont: 109 C°. 20 5. Kiindulóanyag: l-etil-2-(3-piridil-tiometil)-5--nitro-imidazol Végtermék: l-etil-2-(3-piridil-szulfonilmetil)-5--nitro-imidazol 6. Kiindulóanyag: l-etil-2-(4-piridil-tiometil)-5-25 -nitro-imidazol Végtermék: l-etil-2-(4-piridil-szulfonilmetil)-5--nitro-imidazol, olvadáspont: 112 C°. 7. l-metil-2-(2-piridil-szulfinilmetil)-5-nitro-imidazol 30 25,0 g (0,1 mól) l-metil-2-(2-piridil-tiometil)-5--nitro-imidazolt 200 ml kloroformban oldunk és keverés közben 50 ml kloroformban feloldott 17,25 g (0,1 mól) m-klór-perbenzoesavat csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 35 ezután további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, híg nátriumkarbonát-oldattal kirázzuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alkoholból átkristályosítjuk. 21,0 g (79%) l-metil-2-40 -(2-piridil-szulfinilmetil)-5-nitro-imidazolt kapunk sárga kristályok alakjában, amelynek olvadáspontja 160 C°. A fentiekkel azonos módon állítjuk elő jó hozammal a következő vegyületeket: 8. Kiindulóanyag: l-metil-2-(3-piridil-tiometil)-45 -5-nitro-imidazol Végtermék: l-metil-2-(3-piridil-szulfinilmetil)-5--nitro-imidazol 9. Kiindulóanyag: l-metil-2-(4-piridil-tiometil)-5-nitro-imidazol 50 Végtermék: l-metil-2-(4-piridil-szulfinilmetil)-5--nitro-imidazol -nitro-imidazol olvadáspont: 163 °C. 10. Kiindulóanyag: l-etil-2-(2-piridü-tiometil)-5--nitro-imidazol 55 Végtermék: l-etil-2-(2-piridil-szulfinilmetil)-5--nitro-imidazol 11. Kiindulóanyag: l-metü-2-(3-piridil-tiometil)-nitro-imidazol Végtermék: l-etil-2-(3-piridil-szulfinilmetil)-5-60 -nitro-imidazol 12. Kiindulóanyag: l-etil-2-(4-piridil-tiometil)-5--nitro-imidazol Végtermék: l-etil-2-(4-piridil-szulfinilmetil)-5--nitro-imidazol 65 A kiindulóanyagként alkalmazott l-alkil-2-(piri-3