167292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati készítmények előállítására
5 167292 6 Szekvencia eljárás Vérnyomás az A. pulmonalis-ban (Hgmm) Vérnyomás a nagy vérkörben (Hgmm) Szívfrekvencia (percenként) 1. kutya 2. kutya 1. kutya 2. kutya 1. kutya 2. kutya Infúzió megkezdése előtt 23/5 L-5-hidroxi-triptofán infúzió (4 mg/perc, 15 percen át) 30/8 45 perccel infúzió befejezése után 20/5 1. kísérlet-sorozat 25/5 140/90 140/100 120 32/5 27/5 170/110 160/110 140 145/90 160/110 120 120 130 120 2. kísérlet-sorozat NMDL-szerilJ-N2 -(2,3,4-trihidroxibenzil)-hidrazin infúzió (100 mg/kg, 15 perc alatt) 25/5 40/5 15 perccel infúzió befejezése után 25/5 30/5 L-£-hidroxirtriptofán infúzió (4 mg/kg, 22 perc alatt) 24/4 26/5 1. sz. kutya súlya 11 kg; 2. sz. kutya súlya 7 kg. Az L-5-hidroxi-triptofán infúzió vémyomásemelkedéshez vezet, különösen az A. pulmonalisban. Ezzel szemben N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxibenzil)-hidrazin előzetes befecskendezése esetén a vérnyomásemelkedés nem lép fel. A szívfrekvencia az egész kísérlet alatt gyakorlatilag állandó marad. A kísérlet azt mutatja, hogy az Nx -(DL-szeril)-N2 -(2,3,4-trihidroxibenzil)-hidrazin segítségével az L-5-hidroxi-triptofán jelentős mellékhatása — azaz a vérnyomás emelkedés, különösen az A. pulmonalisban, a ,,kis vérkörben" — megakadályozható. Patkánykísérletek tanúsága szerint a kombinációs készítmény nem mérgező. 8 hím és 8 nőstény patkányból álló csoport állatai naponta ós testsúly kg-onként 200 mg L-5-hidroxi-triptofánt és 100 mg N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazint kapnak és a kísérletet 13 héten át folytatjuk (naponta egyszer, hetenként 5 napon). Az állatok általános állapotában, súlygyarapodásában, valamint hematológiai és hisztológiai vizsgálatokban a kezeletlen kontroli-állapotokhoz képest nem tapasztaltunk eltérést. Az egéren mért akut toxicitási értékek az alábbiak (az egérnek való beadás után 24 órával mért értékek): L-5-hidroxi-triptofán:DL50 = 1250—2500 mg/kg p. o. N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazin DL50 = 5800 mg/ kg p. o. Eljárásunk további részleteit a példákban ismer- 65 160/110 210/135 160/100 180/120 140/100 170/120 110 110 110 120 115 115 35 40 45 50 55 60 tétjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 125 rész N1 -(DL-szeril-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil) -hidrazin-hidrokloridot, 50 rész L-hidroxi-triptofánt, 5 rész citromsavat, 255 rész mikrokristályos cellulózt és 60 rész kukoricakemónyítőt szokásos módon granulálunk és szárítunk. A keveréket mechanikusan aprítjuk, majd 5 mg magnéziumsztearát hozzáadása után homogenizáljuk és 500 mg súlyú tablettákká préseljük. A tabletták összetétele a következő: N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxibenzü)-hidrazin-hidroklorid 125 mg L-5-hidroxi-triptofán 50 mg Citromsav 5 mg Mikrokristályos cellulóz 255 mg Kukoricakeményítő 60 mg Magnéziumsztearát 5 mg Összsúly: 500 mg 2. példa Az 1. példában leírt módszerrel alábbi összetételű tablettákat készítünk: N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil) --hidrazin-hidroklorid 100 mg L-5-hidroxi-triptofán 100 mg Citromsav 5 mg Mikrokristályos cellulóz 230 mg Kukoricakeményítő 60 mg Magnéziumsztearát 5 mg Összsúly: 500 mg 3
