167292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati készítmények előállítására
167292 3 4 A találmányunk szerinti eljárással előállított készítményekben az L-5-hidroxi-triptofánt önmagában vagy sója alakjában alkalmazhatjuk. E célra gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képzett sók jöhetnek tekintetbe (pl. erős bázisokkal, mint pl. nátrium-, kálium- vagy ammóniumhidroxiddal képezett sók) továbbá a szokásos gyógyászatilag elviselhető savakkal képezett sók (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, maleinsavval, oxálsavval, borkősavval képezett sók). Az N1 - (DL-szeril)-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil) --hidrazint szabad bázis vagy szerves vagy szervetlen savval képezett savaddíciós sója alakjában alkalmazhatjuk. Az alkalmas szervetlen sók közül pl. a hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, nitrátot, foszfátot stb., míg a szerves sók közül az ecetsavval, benzoesavval, tejsavval, almasavval, maleinsavval, szalicilsavval stb. képezett sókat említjük meg. Az N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazint különösen előnyösen savaddíciós sói, különösen hidrokloridja alakjában alkalmazhatjuk. Eljárásunk szerint a készítményt egyszerű módszerekkel pl. a két hatóanyag összekeverésével állíthatjuk elő. A kapott keveréket megfelelő formában kikészítjük. Enterális adagoláshoz adott esetben bevonattal ellátott tablettákat, kúpokat, oldatokat, szirupszerű folyadékokat, olajos szuszpenziókat stb. állítunk elő. A kapott keveréket kapszulákba (pl. keményített zselatinkapszulákba) is tölthetjük. A keveréket kívánt esetben parenterális adagolásra alkalmas formában is kikészíthetjük önmagukban ismert módszerekkel. A találmányunk szerinti eljárással készített gyógyászatilag hatékony készítmény előállításánál a gyógyszeriparban ilyen célokra használatos segédvagy hordozóanyagokat alkalmazhatunk. Tabletták kikészítésénél pl. az alábbi segédanyagokat alkalmazhatjuk : töltőanyagok (pl. kicsapott alumíniumhidroxid/kálciumkarbonát, dikálciumfoszfát, mannit, laktóz,) szétesést elősegítő anyagok (pl. kukoricakeményítő vagy cellulóz) síkosító anyagok (pl. talkum, kalcium- vagy magnéziumsztearát), a készítmény bomlásának megakadályozása céljából savasságot fokozó anyagok (pl. citromsav, borkősav) stb. Folyékony készítmények (pl. oldatok, szirupszerű folyadékok, olajos szuszpenziók) előállításánál ugyancsak e célra használatos gyógyszati segódilletve hordozóanyagokat alkalmazhatjuk, pl. vizet, cukor-oldatokat, növényi olajokat, pl. földimogyoróolajat, melyek megfelelő ehető szuszpendálószereket édesítőszereket és konzerválószereket tartalmazhatnak. Az enterális adagolásra szolgáló készítmények adagolási egységenként előnyösen kb. 25—250 mg L-5-hidroxi-triptofánt vagy ezzel ekvivalens menynyiségű sóját és kb. 25—250 mg N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazint vagy ezzel ekvivalens mennyiségű savaddciós sóját tartalmaznak; az egyes komponensek egymáshoz viszonyított mennyiségét (súlyarányát) a fentiekben rögzített határokon belül kell tartani. Az adagolási egységek előállításánál a hatóanyagokat kb. 2—3 %-os feleslegben célszerű alkalmazni. Előnyösek az enterálisan adagolható készítménytípusok (pl. tabletták, kapszulák vagy kúpok). A hatóanyag adagolásának gyakorisága célszerűen a kezelendő beteg szükségleteitől függ ós előnyösen a kezelőorvos által kerül megállapításra. A napi dózis általában kb. 25—1000 mg, előnyösen 5 kb. 70—750 mg L-5-hidroxi-triptofán és kb. 100— —500 mg, előnyösen 200—400 mg N1 -(DL-szeril)-N2 (2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazin. A napi hatóanyag mennyiséget célszerűen három részletben (reggel, délben és este) adhatjuk be. 10 Az L-5-hidroxi-triptofán és N^DL-szerilJ-N2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazin kombinációját előnyösen együtt, egyetlen közös adagolási egységben adhatjuk be, minthogy ily módon a beadagolt mennyiség hatékonyan ellenőrizhető. A két ható-15 anyag azonban külön-külön is beadagolható; a közös adagolásnál fellépő hatás-előnyök ez esetben is mutatkoznak. A találmányunk szerinti eljárással előállított 20 kombinációs készítmény antidepresszív hatását megfelelően kezelt patkányokon az agy fokozott szerotonin-tartalmával igazolhatjuk. Az állatok intraperitoneálisan 225 mg/kg DL-5-hidroxi-triptofánt önmagában vagy 30 perccel 50 mg/kg intra-25 peritoneális N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-bentofánt önmagában vagy 30 perccel 50 mg/kg intrazil)-hidrazin után kapnak. Az állatok fejét 2 órával az aminosav befecskendezése után levágjuk. Az agy szerotonin-tartalmát spektrofiuorometriásan meg-30 határozzuk (ftg/g szövet). A kontroli-állatok agyának szerotonin-tartalma 0,36+0,03 /xg/g, míg a DL-5-hidroxi-triptofánnal előkezelt patkányoké 0,89 ±0,04 [ig szerotonin/g szövet, tehát a szerotonin-tartalom kb. háromszorosára nőtt. A DL-5-35 -hidroxi-tripfogán+N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4--trihidroxi-benzil)-hidrazin kombinációval előkezelt állatok agyának szerotonin-tartalma 1,11+0,06 /ig/g szövet, tehát a hatás még fokozódik. Amennyiben az előző kísérlet során 66 mg/kg 40 L-5-hidroxi-triptofánt intraperitoneálisan önmagában vagy 50 mg/kg i. p. beadott N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazin beadagolása után adunk be, az agy szerotonintartalma 0,595+0,017 //g/g, illetve 0,865+0,006 fig/g. Ezzel szemben a 45 kontroll állatok agyának szerotonin-tartalma 0,368+0,005 jug/g és az 50 mg/kg i. p. N^DL-szeril)-N2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazinnal kezelt állatoké 0,342+0,006 pg/g. 50 A fenti adatokból egyértelműen kitűnik, hogy az N1 -(DL-szeril)-N-(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazin az L-5-hidroxi-triptofánra potencirozó szerotoninnövelő hatást fejt ki. Az N1 -(DL-szeril)-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-55 -hidrazin — mint már említettük — megakadályozza az L-5-hidroxi-triptofán önmagában való adagolásakor fellépő nem-kívánatos vérnyomásemelkedést. Ezt a hatást narkotizált kutyán (chloralose) igazoljuk. 60 Az alábbi adatokat mérjük: Vérnyomás az A. pulmonalisban Vérnyomás a nagy vérkörben Szívfrekvencia. Az eljárásokat és a mért adatokat az alábbi táb-65 lázatban foglaljuk össze: 2
