167279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált és N,N-diszubsztituált aminokarbonilalkil-vegyületek előállítására
167279 9 10 (Az első táblázat folytatása) II. Táblázat Vizsgált anyag Adag %-os gátlás (mg/kg) 1 óra leölés múlva után Akonitin intoxikáció megelőzése 5. számú vegyület 6. számú vegyület 500 250 125 40,3 34,6 23,0 55,4 45,2 25,8 500 250 125 51,4 36 ,3 35,8 61,8 48,9 41,1 A táblázatban szereplő vegyületek az alábbiak: Összehasonlító: 4-klór-2-oxo-3-benzotiazolin-acetamid, amely a 3 069 429 sz. USA szabadalmi leírásból ismert, 1. számú vegyület: 3-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-5-klór-2)3H]-benzotiazolinon, 2. számú vegyület: 3-[4-(2-palmitoiloxietil)-l-piperazinü-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon, 3. számú vegyület: 3-[4-(2-hidroxipropil)-l-piperazinü-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon, 4. számú vegyület: 3-[4-(2-acetoxietil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon, 5. számú vegyület: 3-[4-(2-hidroxibutil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon, 6. számú vegyület: 3-[4-(2-izobutanoiloxietil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon. A táblázatban szereplő eredmények mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (1—6. sz. vegyület) hatékonysága többszöröse az ismert vegyület hatékonyságának. 2. Akonitin intoxikáció megelőzése 17—20 g súlyú, ICR—JCL fajta hím egereket kísérleti csoportokra osztottuk. Egy csoportnak (10 egér) különböző koncentrációjú vizes akonitinnitrát-oldatot adtunk be intravénásán 0,1 ml/10 g mennyiségben. Ezután a Lichfield—Wikoxon módszer szerint meghatároztuk az akonitinnitrát LD50-értékét. A többi csoportnak (minden csoport 10 egérből állt) a vizsgálandó vegyületek 0,5%-os karboximetilcellulózzal készített oldatát adtuk be orálisan (0,2 ml/10 g), emelkedő adagokban. 30 perc múlva az állatoknak különböző koncentrációjú vizes akonitinnitrát-oldatot adtunk be intravénásán (0,1 ml/10 g). Ezután a Lichfield—Wilcoxon módszer szerint meghatároztuk az akonitinnitrát LD50-értékét. A kapott eredményeket az alábbi II. Táblázatban adjuk meg. 10 15 20 Vizsgált anyag Adag (mg/kg) Akonitinnitrát LD50 -értéke (mg/kg) Konyhasó-oldatos kontroll 4-klór-2-oxo-3-benzotiazolinacetamid (3 069 429 sz. USA szabadalmi leírás) 250 1000 N-[2-(N,N-dietilamino)- 32 -etil]-2-oxo-3-benzo- 64 tiazolinacetamid 125 (találmány szerinti vegyület) 0,22 0,24 0,22 0,32 0,37 0,38 25 A fenti eredmények mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület erős hatást gyakorol az akonitin intoxikáció megelőzésére, ami azt jelenti, hogy a vegyület hatásos antiarritmiás szer, az ismert vegyületnek nincs ilyen hatása. 30 Az I általános képletű vegyületek közül különösen az alábbi vegyületek mutatnak viszonylag nagy gyulladásgátló hatást: 3,4- (2-hidroxietil) - l-piperazinil-karbonilmetil-5--klór-2(3H)-benzotiazolinon, N-(2-hidroxipropil)-5-35 -klór-2-oxo-3-benzotiazolinon-acetamid, N-(2-hidroxietil)-6-klór-2-oxo-3-benzotiazolinonacetamid, N-2-(2-hidroxietoxi)etil-5-klór-2-oxo-3-benzotiazolin-acetamid, N-(2-hidroxipropil)-7-klór-2-oxo-3--benzotiazolin-acetanilid, N- (2-etoxietil) -5-klór-2-40 -oxo-3-benzotiazolin-acetamid, N-metil-5-trifluormetil-2-oxo-3-benzotiazolin-acetamid stb. Az alábbi vegyületek viszonylag erős antiarritmiás hatással rendelkeznek: N-2-(N,N-dietilamino)etil-2-oxo-3-benzotiazolin-45 -acetamid, N-2-(N,N-dietilamino)etil-5-klór-2-oxo-3-benzotiazolin-acetamid, N-3- (N,N-dimetüamino)propil-2-oxo-3-benzotiazolin-acetamid, N-2--(N,N-dietilamino)-etil-6-etoxi-2-oxo-3-benzotiazolin-acetamid stb. 50 Az I. általános képletű vegyületek tehát hatásosnak bizonyultak a sejt- és érfal átengedőképességének megváltozása, értágulás, a vér és a sejtfolyadékok kiválasztása következtében keletkezett és/vagy a kötőszövetek túlburjánzása és vadhús képződése 55 miatt fájdalommal, bőrpírral és/vagy duzzanattal járó gyulladásos állapotok kezelésében. Az I. általános képletű vegyületek ezenkívül alkalmasak bizonyos aritmiák kezelésére is. A fenti farmakonok tipikus alkalmazási területe továbbá a 60 pitvari fibrilláció normalizálása, rohamokban jelentkező pitvari tachykardia megszüntetése, és rendellenes kamrai szívdobogás kezelése. A találmány szerinti eljárással előállított I. általános képletű vegyületeket hagyományos úton jut-65 tathatjuk a szervezetbe, a szokásos formákban, vagy 5
