167279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált és N,N-diszubsztituált aminokarbonilalkil-vegyületek előállítására

167279 11 12 olyan hagyományos gyógyászati hordozóanyagokkal, melyek segítségével az I. általános képletű vegyületek emberekben vagy állatokban gyulladásgátló vagy antiaritmiás hatást tudnak kiváltani, így e vegyületek olyan gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók, melyek a szóbanforgó hatóanyagok mellett szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagot is tartalmaznak, s így a készítményt par'enterális, enterális vagy lokális alkalmazásokban használhatjuk fel. Orális alkalmazásra különösen alkalmasak a tabletták és kapszulák, vagy folyadék formájú kiszerelési módok, így szuszpenziók, szoluciók, vagy elmulziók. Ha a szóbanforgó hatóanyagokból tablettákat állítunk elő, akkor az előállításhoz a gyógyszeriparban használatos hagyományos kötő-és szétesést elősegítő szereket alkalmazhatjuk. Kötőanyagként megemlíthetjük a glükózt, laktózt, akáciagumit, a zselatint, mannitolt, keményítőpasztát, magnéziumtriszilikátot és talkumot. Szétesést elősegítő anyagra példaként kukoricakeményítőt, a kolloid szilíciumdioxidot és a burgonyakeményítőt említhetjük meg. Folyadékként történő adagolás esetén a szokásos folyékony hordozóanyagokat alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított I. általános képletű vegyületek egységnyi adagja, vagy a gyógyászatilag hatásos adag tág határok közt változhat, így 0,0065 g-tól (0,1 grain) 1,6- sőt 3,2 g-ig (25, sőt 50 grain) terjedhet. A felső határt csupán az elérni kívánt hatás erőssége és a gazdasági megfontolások korlátozzák. Perorális adagolás esetén az egységnyi adag a hatóanyag 0,065—0,65 g (1—10 grain) mennyiségét tartalmazza. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy naponta néhányszor 0,065— 0,659 (1—10) grain perorális dózis a megfelelő napi adag. Természetesen, a különböző gyógyszere kdózisa jelentősen változhat a páciens életkora és az elérni kívánt hatás foka szerint. A találmány szerinti eljárással előállított új gyógyászati készítmények egységnyi dózisa a hatóanyagból 5—95 súly %-ot tartalmazhat a szokásos hordozóanyagok mellett. Hordozóanyag kifejezés alatt minden olyan gyógyhatást ki nem fejtő anyagot értünk, melyek a hagyományos kiszerelési formákban előfordulnak, így töltő-, hígító-, kötő-, kenő-, szétesést elősegítő anyagokat továbbá oldószereket. A szóbanforgó új gyógyszereket természetesen tisztán, minden gyógyászati hordozóanyag nélkül is bejuttathatjuk a szervezetbe. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül ismertetjük. 1. példa A) 5,0 g 5-klór-2-(3H)-benzotiazolinon, 5,54 g 4'-hidroxi-2-klór-acetanilid, 3,75 g káliumkarbonát és 20 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán keresztül forraljuk. A fenti idő elteltével a reakcióelegyet forrón szűrjük, s a szűrletet szárazrapároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva 4,2 g kristályos 4'-hidroxi-5-klór-2-oxo-3-benzotiazilin-acetanilidet kapunk, op.: 249—251 °C. B) 4,0 g 5-trifluormetil-2(3H)-benzotiazolinon, 4,01 g 4'-etoxi-2-klór-acetanilid, 3,5 g káliumkarbonát, nyomnyi mennyiségű nátriumjodid ós 120 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán keresztül. Ezután az acetont ledesztilláljuk, 5 a párlási maradékot 200 ml vízzel elegyítjük és szűrjük. A kapott kristályokat etanolból átkristályosítva 3,4 g kristályos 4'-etoxi-5-trifmormetü-2-oxo-3--benzotiazolin-acetanilidet kapunk, op.: 252—254 °C. 10 Hasonló módon az alábbi vegyületek állíthatók elő: 4'-acetil-5-klór-2-oxo-3-benzotiazolin-acetanilid (op.: 282—283 °C), 4',5-diklór-2-oxo-3-benzotiazolin-acetanilid (op.: 241—242 °C), 5-trifíuormetil-2-15 -oxo-3-benzotiazolin-acetamid (op.: 227—229 °C), 2',6'-dimetil-5-klór-2-oxo-3-benzotiazolin-acetanilid (op.: 284 °C), 3-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-5-klór-2-(3H)-benzotiazolinon (op.: 159—161 °C), 3-[4-hidroxi-l-piperazinil-karbonil-20 metil)-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 178—181 °C), N-[2-(N,N-dietilamino)-etil]-2-oxo-3-benzotiazolin-acetamid (maleát, op.: 138,5—139,5 °C), 3-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil-karbonümetil]-2--(3H)-benzotiazolinon (maleát, op.: 197—198 °C), 25 3-(4-metil-l-piperazinil-karbonilmetil)-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 178—179 °C), 3-(morfolino-karbonilmetil)-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 199—200 °C), 3-(4-fenil-l-piperazinil-karbonü-metü)-5-trinuormetil-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 30 188—190 °C), 3-(4-metil-l-piperazinil-karbonil-metil)-5-trifluormetil-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 193—195 °C), 3-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-5-trifluormetil-2-(3H)-benzotiazolinon (op.: 166—167,5 °C), 3-(4-metil-l-diazepinil-kar-35 bonilmetil)-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 136—137,5 °C), N-(2-hidroxietil)-6-klór-2--oxo-3-benzotiazolin-acetamid (op.: 222—223 °C), N-metil-5-trinuormetil-2-oxo-3-benzotiazolin-acetamid (op.: 223—224 °C), 5-klór-2-oxobenzotiazolin-40 -3-il-acetilglicin-etilészter (op.: 194,5—195,5 °C), 5-klór-2-oxobenzotiazolin-3-il-acetilglicin (dp.: 246—247 °C), 3-(4-acetilmetü-l-piperazinil-karbonilmetil)-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 158—160 °C), 3-[2,5-dimetil-4-(2-propinil)-l-pipe-45 razinil-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 145—146 °C), 3-[2,5-dimetil-4-(l-etoxikarbonilmetil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon (op. 131—138 °C), 3-[2,5-dimetil-4-] (1 -etoxikarbonilmetil) -1 -piperazinil-karbonilme-50 til/-5-]klór-2(3H)-benzotiazolinon(op. :131-138C°), -klór-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 131—138 °C), 3-[2,5-dimetil-4-(2-hidroxietil)-l-pi-perazinil-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotiazolinon (op.: 139—141 °C). 55 3-{ [4-(2-hidroxietil)-l-piperazinilkarbonil]-l-etil}-5--klór-benzotiazolinon (op.: 89—92 °C). 1- [4- (2-hidroxietil)- 1-piperazinil-karbonilmetil ]-3--metil-6-klór-2(3H)-benzimidazolinon (op.: 172— 174 °C), l-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil-karbonil-60 -metil]-3-metil-5-klór-2(3H)-benzimidazolinon (op.: 171—173 °C), l-[4-(2-hidroxipropil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-3-metil-6-klór-2(3H)-benzimidazolinon (op.: 202—206 °C), 3-[4-)2-hidroxipropil)-l-piperazinil-karbonilmetil]-5-klór-2(3H)-benzotia-65 zolinon (op.: 104—105 °C), 3-[4-(2-hidroxietil)-l-6