167279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált és N,N-diszubsztituált aminokarbonilalkil-vegyületek előállítására
3 167279 4 létű nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületből állítjuk elő —• a képletben Z és R1 jelentése egyezik a fent megadottakkal —, de eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő III általános képletű karboxialkilvegyületből indulunk ki. A képletben Z, A és R1 jelentése szintén azonos a fent megadottakkal. A találmány szerinti eljárás során ha a II. általános képletű vegyületekből indulunk ki, akkor a szóbanforgó vegyületet N-szubsztituált vagy N,N-diszubsztituált amino-karbonil-alkilezésnek vetjük alá. Ez úgy történhet, hogy valamely II. általános képletű vegyületet, vagy ennek valamely reakcióképes származékát valamely IV. általános képletű alkilhalogeniddel reagáltatjuk. [J. Pharm. Soc. Japan 77 347 (1957)]. A képletben X valamely halogénatomot, így klórt, brómot stb. jelent, A, R2 és R 3 jelentése egyezik a fent megadottakkal. A II. általános képletű vegyület reakcióképes származékaiként különböző fémsókat említhetünk meg (így például a nátrium-, kálium- és kálciumsót). A reakciót rendszerint valamely közömbös oldószerben valósítjuk meg; így erre a célra például benzolt, toluolt, étert, metanolt, etanolt, dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. Ha a II. általános képletű vegyületet nem származékai formájában alkalmazzuk, akkor célszerű valamely kondenzálószer használata. Ilyen kondenzálószerként az alábbiakat említhetjük meg: valamely alkálihidroxid, így például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, stb, valamely alkálikarbonát, így nátrium- vagy káliumkarbonát, stb. valamely alkáli-alkoxid, így nátrium-metoxid, nátrium- és kálium-etoxid stb.; valamely alkálihidrid, így nátrium- vagy káliumhidrid stb.; valamely alkáliamid, így nátriumamid, káliumamid, lítiumamid stb. és hasonlók. Ha a találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként valamely II. általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor ezt N-szubsztituált vagy N,N-diszubsztituált aminálásnak vetjük alá. Ezt úgy valósíthatjuk meg, hogy valamely III. általános képletű vegyületet, esetleg ennek sóját vagy valamely reakcióképes származékát valamely V. általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (862.226 lajstromszámú brit szabadalmi leírás). A képletben R2 ós R 3 jelentése egyezik a fent megadottakkal. A III. általános képletű vegyület sóira példaképp fémsókat említhetünk meg, így a nátrium-, kálium-és kálciumsót, az ammóniumsót, továbbá szerves bázisokkal képzett sókat, így a trietilaminsót és hasonlókat. A III. általános képletű vegyületek reaktív származékaira példaképp az alábbiakat hozhatjuk fel: Savhalogenidek, így savklorid, savbromid stb., savanhidridek, így valamely alkilfoszforsavanhidrid, dibenzilfoszforsav-anhidrid, halogénfoszforsavanhidrid, dialkil-foszforsav-anhidrid, kénsav-anhidrid, tiokénsav-anhidrid, kénessav-anhidrid, alkilkarbonsav-anhidrid, alifás karbonsav-anhidrid, aromás karbonsav-anhidrid, szimmetrikus savanhidrid stb., savamidok, így imidazollal- vagy 4-szubsztituált imidazollal helyettesített savamidok stb. észterek, így metilészter, etilészter, cianometilészter, p-nitrofenil-észter, pentaklórfenil-észter, 2,4--5-triklórfenilészter, propargil-észter, karboximetil, -tioészter, piranil-észter, metoximetil-észter, fenil-tioészter stb., savazid. Ha a III. általános képletű vegyületet szabad sav formájában alkalmazzuk, akkor általában konden-5 zálószert kell alkalmaznunk. Kondenzálószerekre az alábbi példákat említhetjük meg: N,N'-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolinoetil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-(4-dietil-aminociklohexil)-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-(4-dietil-amino-10 -ciklohexil)-karbodiimid, N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid, N,N'-karbonil-di-(2-metilmidazol), pentametilénketén-N-ciklohexilimin, difenilketén-N-ciklohexilimin, alkoxi-acetilén, 1-15 -alkoxi-1-klóretilén, tetra-alkil-foszfit, N-etil-0-feni-Hzoxazólium-3'-szulfonát, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin stb. A reakciót többnyire valamely közömbös oldó-20 szerben folytatjuk le, így alkalmazhatunk acetont, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, etilón-dikloridot, tetrahidrofuránt, etilacetátot, piridint stb. Szükség esetén a reakcióelegyben valamely lúgos kémhatású szer, így valamilyen alkálikarbonát, alkáli-hidro-25 génkarbonát, trialkilamin, vagy piridin stb. lehet jelen. Néhány I. általános képletű vegyületet az említett alapeljárások közül többel is előállíthatunk valamely másik I. általános képletű vegyületből. 30 (így pld. N-szubsztituált vagy N,N-diszubsztituált aminokarbonü-alkilezéssel esetleg N-szubsztituált, vagy N,N-diszubsztituált aminálással. Ilyen alternatív előállítási eljárásra példát az ,,A" képletsorozaton mutatunk be. A képletekben X' valamely ha-35 logénatomot, így klórt, brómot stb. jelent, Z, A, R1 , R 4 és R 5 jelentése pedig megegyezik a fent megadottakkal. A szóbanforgó kópletsorozatban az la. általános 40 képletű vegyületet a III. általános képletű vegyület aziridinnel történő reakciójával állíthatjuk elő. Ez a reakció a találmány szerinti N,N-diszubsztituált aminálás körébe tartozik. Az I.a. általános képletű vegyületet úgy alakíthatjuk át az I.b. általános 45 képletű anyaggá, hogy az I.a. általános képletű vegyületet valamely halogénhidrogénsavval reagáltatjuk (így sósavval, brómhidrogénnel, jódhidrogénnel stb.). Ez az átalakulás néha akkor is végbemegy, ha az I.a. általános vegyület a III. általános 50 képletű vegyületből történő előállításánál valamilyen halogénhidrogénsav van jelen. Az ilyen módon előállított I.b. általános képletű vegyületeket azután valamilyen bázis, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, nát-55 riummetoxid stb. jelenlétében valamely III. általános képletű aminnal reagáltatjuk, s ilyen módon az . I.e. általános képletű vegyületet állítjuk elő. A képletben R4 és R 5 jelentése egyezik a fent megadottakkal. A szóbanforgó I.e. általános vegyületet köz-60 vétlenül az I.a. általános képletű anyagból is előállíthatjuk a VI. általános képletű aminnal történő reakcióval. Az említett utólagos átalakításra alapuló előállítás egy másik példája a B képletsorozaton lát-65 ható. A képletben X" valamely halogénatomot, 2
