167274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-2,8-diszubsztituált ergolin-származékok előállítására

167274 9 10 (jóindulatú gócok) kezelésére, a mellrák profilaktus kezelésére, pszichotrop gyógyszerek, pl. torzin, adagolásából származó mellnövekedés kezelésére. Az általunk alkalmazott új ellenőrző módszerek során, ahol a jelen találmány vegyületeit használjuk, a prolaktin gátlására egy (I) általános képletű 2,8-diszubsztituált -6-metil-ergolint vagy ennek gyógyászatilag elfogadott sóját szuszpendáljuk kukoricaolajban és parenterálisan adjuk vagy tápláljuk nőstény emlősökbe napi 1,0—10 mg/kg emlős súlymennyiségben. Az orális adagolás előnyös. Ha parenterális adagolást alkalmazunk, az injekciót előnyösen szubkután módon adjuk, bár egyéb parenterális adagolási módok, mint pl. az intraperitoneális, intramuszkuláris vagy intravénás út hasonlóan hatásos. A parenterális adagolás ezen egyéb módjainál, mint az nyilvánvaló, vivőanyagként nem kukoricaolajat alkalmazunk. Intravénás vagy intramuszkuláris adagolásnál, különösen a d-6-metil-8--cianometil-ergolin oldható gyógyászatilag elfogadott sóját alkalmazzuk szokásosan. Orális adagolásnál, az (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját standard gyógyszerészeti kötőanyagokkal is keverhetjük és üres összetolható zselatin kapszulákba töltjük vagy tablettákká préseljük. 10 15 20 25 A jelen találmány vegyületei által inhibitált prolaktin kiválasztást a következő kísérlettel mutatjuk be. Szülés után tejelő nőstény patkányok csoportjának a szülés utáni 4—8. napokon (az elles napját 0-nak véve) gyógyszert adagoltunk. A kontroll csoport mindössze napi 0,2 ml kukoricaoalajat kapott, míg a többi csoport d-2-bróm-6-metil-8-cianometü-ergolint vagy a megfelelő klór-vegyületet kapta különböző dózisokban. A kezelés kezdetén, a patkányalmok mindegyikét hat ellett kölyökpatkanyra csökkentettük, és mindegyik alom teljes súlyát feljegyeztük. Mind az almokat, mind a tejelő nőstényeket a 4., 6. és a 8. napon lemértük. A 8. napon a tejelő nőstényeket elválasztottuk szopós kölykeiktől és azonnal lefejeztük őket. A vért összegyűjtöttük és a kapott szérumot radioimmun vizsgálatnak vetettük alá prolaktintartalomra nézve. A következő táblázat ennek a kísérletnek eredményeit mutatja. A táblázat 1. oszlopa az adagolt anyagot mutatja, a 2. oszlop a kezelt csoportokban lévő patkányok számát, a 3. oszlop a csökkentett almok átlagos súly változását, a 4. oszlop a tejelő állatok átlagos testsúlyváltozását adja, az 5. oszlop az átlagos prolaktin-szérumszintet mutatja a 8. napon. I. táblázat Kezelés szülés után 4—8 nap Patká- A csökkentett almok A tejelő nőstények nyok átlagos súlyváltozása atkgos testsúlyszáma g-ban4-8naP

változása g-ban (4—8 nap) A tejelő nőstények átlagos prolaktin-szérumszintje ng ml-ben (8. nap) Kontroll kukoricaolaj napi 0,2 ml 2-bróm-6-metil-8/?-cianometil-ergolin napi 0,6 mg 30 + 43,8±1,9 11 +24,9 ±4,2* 11,3±3,2 60,6+4,8 + 18,5±5,1NS 11,9+_1,9* 2-bróm-6-metil-8£- cianometil- er golin napi 1,0 mg 10 +14,8+2,0* + 3,9+4,0 NS 12,4+1,3 *x 2-klór-6-metil-8/

S-cianometil-ergolin napi 0,6 mg 11 +5,5+2,6* + 0,9+4,7 NS 11,8±1,0* * jelentős eltérés a kontrolloktól NS nincs jelentős különbség a ezt az értéket 5 állat szolgáltatta Amint a fenti táblázatból láthatjuk, a fenti (I) általános képletű vegyület keretébe tartozó két vegyület jelentősen csökkenti a prolaktinszintet és így a prolaktin-kiválasztást a tejelő nőstény patkányokban. Kísérleteket terveztünk, hogy a jelen találmány vegyületeinek aktivitását a mellrákos daganat növekedésének visszaszorítására nőstény emlősökben kimutassuk a következő kísérlettel, amelyben, csak bemutatási céllal, nőstény patkányokat alkalmaz-60 65 tunk a mellrákra hajlamos nőstény emlősök példájaként. A meghatározást a következő módon végeztük. Emlő-daganatokat hoztunk létre patkányokban 20 mg 7,12-dimetil-benzantracén (DMBA) egyedi orális betáplálásával. Az emlő-mirigyeket hetenként megtapogattuk a daganatokat vizsgálva. Azokat a patkányokat, melyek legalább egy mérhető, 0,5 cm átmérőjű daganattal rendelkeztek, kísérletre elkülönítettük. A daganatos állatokat 5 tagú cso-5