167274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-2,8-diszubsztituált ergolin-származékok előállítására

167274 11 12 portokra osztottuk és naponként vizsgáltuk kukoricaolajban szuszpendált különböző mennyiségű d-2-halo-6-metil-8-cianometil-ergolin alkalmazásával. A kontroll patkányok egy csoportját csak kukoricaolajjal kezeljük. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. A táblázatban az 1. oszlop a 2. táblázat vizsgálatban résztvevő vegyületek neveit, a 2. oszlop az alkalmazott dózist, a 3. oszlop az adagolás módját, a 4. oszlop az eredeti daganatok átmérőit adja, az 5. oszlop a kezelés utáni 12. napi daganatátmérőt, és a 6. oszlop a százalékos változást mutatja. A vegyület neve Dózis mg/kg Adagolási mód Eredeti daganat átmérő (mm) Daganatmérő a ke- Százalékos zelés után 12 változás nappal (mm) d-2-bróm-5 S.C.* 6,7 2,8 —58 -6-metil- -8-cianometil-7 s.c. 7,7 5,6 —27 -ergolin 5 P.O.** 7,1 3,1 —56 10 P.O. 7,7 4,5 —42 kontroll, 0,2 ml kukoricaolaj -— P.O. 7,0 8,9 + 27 -vivoanyag d-2-klór-6-metil-5 s.c. 7,5 5,3 —29 -8-cianometil 7 s.c. 6,3 4,8 —24 -ergolin 5 P.O. 7,1 4,5 —37 10 P.O. 7,1 4,5 —38 * S.C. = szubkután adagolás ** P.O. = szájon áti adagolás A jelen találmány vegyületei jelentős emlődaganat-visszafejlődést hoznak létre mind szubkután, mind orális adagolásnál, mint azt a fenti kísérlet mutatja. A jelen találmány vegyületei lényeges mórtékben csökkentett toxikusságot mutatnak az eddig alkalmazott vegyületekhez képest, amelyek a 2-helyzetben szubsztituálatlanok. Például az akut toxicitás egereken tanulmányozva, azt mutatja, hogy a d-2--halo-6-metil-8-cianometil-(vagy 8-karboxemido-metil)-ergolin LD50

értéke az 1000 mg/kg közelében van. Másrészt, a d-6-metil-8-cianometil-ergolin LD50 értéke egerekben 100 mg/kg. Prolaktin inhibitorként, ugyanakkor, a jelen találmány 2-halogén szubsztituált vegyületei a korábbi szubsztituálatlan d-6-metil-8-cianometil-(vagy 8-karboxamido-metil)-ergolinokkal azonos hatásúak. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű d-6-metil-2,8--di-szubsztituált ergolinok és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóik előállítására, ahol az (I) általános képletben X halogénatomot vagy metilcsoportot, R cianometil-csoportot vagy egy (Ib) képletű csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) az X helyén halogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R a fent megadott, a d-6-metil-8-cianometil-ergolint 35 40 45 50 55 60 65 vagy a d-6-metil-8-(karbamoil-metil)-ergolint egy pozitív halogéniont szolgáltató reagenssel halogónezzük; vagy b) az X helyén metilcsoportot (tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R a fent megadott, a d-6-metil-8-cianometil- vagy a -8-(karbamoil-metil)-ergolint metil-formiáttal és etán-ditiollal reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő 2-formil-fegyület etilén-ditio-acetálját — előnyösen egy hidrogénező katalizátorral — deszulfuráljuk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R cianometil-csoportot és X halogénatomot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R' klóratomot, brómatomot, jódatomot, metilszulfonil- vagy p-tolil-szulfonilcsoportot jelent, egy pozitív klór-, bróm- vagy jód-iont szolgáltató halogénezőszerrel reagáltatunk, és a keletkezett II. általános képletnek egyébként megfelelő 2-halogénvegyületet egy szervetlen cianiddal reagáltatjuk inert oldószerben; majd kívánt esetben egy, a fenti eljárásváltozatok bármelyikével nyert I. általános képletű vegyületből sót képezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, D-2-klór-6-rnetil-8-cianometil-ergolin, D-2--bróm-6-metil-8-cianometil-ergolin vagy D-2-bróm-6-metil-8- (karbamoil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. Egy lap 3 képlettel Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.6086/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest Felelős vezető: Bolgár Imre vezérigazgató 6