167274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-2,8-diszubsztituált ergolin-származékok előállítására
167274 3 4 roxi-benzoát, metoxi-benzoát; a ftalátokat, mint amilyen a ftalát és tereftalát; az arilszulfonátokat, mint amilyen a toluol-szulfonát, benzol-szulfonát, naftalin-szulfonát, a p-klórbenzol-szulfonát és xilol-szulfonát; a citrátot; a 2—5 szénatomos oc-hidroxi-alkanoátokat, mint amilyen a laktat, a-hidroxi-butirát és a glikolát; a 4—6 szénatomos a-hidroxi-alkán-dikarboxilátokat, mint amilyen a maleát és tartarát; valamint az 1—3 szénatomos alkilszulfonátokat, mint amilyen a metán-szulfonát és propánszulfonát. A lizerg- és az izolizerg-savak 8-karboxi-6-metil-ZÍ9 -ergolinok. A lizergsav amidjai, amelyeknek legtöbbje értékes és egyedülálló farmakológiai tulajdonságú, magukba foglalják a természetben előforduló oxitocin-hatású alkaloidákat- az ergokornint, ergokriptint, ergonovint, ergokrisztint, ergozint, ergotamint stb. — és a szintetikus oxitocikumokat, mint a metergint, valamint a szintetikus hallucinogén anyagokat, a lizergsav-dietil-amidot vagy LSD-t. A 6-metil-8-karboxi-ergolin amidjai, amelyek általánosan dihidro-ergotalkaloidákként ismertek, gyenge Oxitocin hatású szerek, toxikusságuk kisebb, mint maguké az ergotalkalodoké. Az ergotemint, egy zJ9-ergolint, a migrén kezelésére alkalmazzák és újabban mind az ergokorninről, mind a 2-bróm-a-ergokriptinről kimutatták, hogy a Prolaktin és a patkányokban daganatot okozó dimetil-benzantracén (DMBA) inhibitorai [Nagasana és Meiters, Proc. Soc. Exp. 't' 1. Biol. Med., 135, 469 (1970) és Henson és munkatársai, Europ. J. Cancer, 353 (1970)]. A d-6-metil-8-cianometil-ergolint először Semonsky és munkatársai állították elő [Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577, (1968)] és használatát patkányokban a terhesség megakadályozására ugyanez a csoport hozta nyilvánosságra [Nature, 221, 666 (1969)]. A vegyületről azt tartották, hogy gátolja a hipofízis-eredetű luteotrop hormon és a hipofízis-eredetű gonadrotopinok kiválasztását. Azt is megállapították, hogy a vegyület megakadályozza a prolaktin kiválasztást [lásd. Seda és munkatársai, J. Repród. Fért., 24, 263 (1971) és Mantle és Finn ugyanott, 447]. Semonsky és munkatársai [Coll. Czech. Chem. Comm., 36, 2200 (1971)] leírták a d-6-metil-8-ergolinil-acetamid elkészítését, egy olyan vegyületét, amelyről megállapították, hogy fogamzásgátló és laktáció-gátló hatású patkányok esetén. Ezeknek a vegyületeknek hatása szövettani megbetegedés esetén ismeretlen. A találmányt a továbbiakban a következő speciális példákon mutatjuk be. 1. példa A d-2-klór-6-metil-8-cianometil-ergolin előállítása 400 mg N-klór-szukcinimidet 40 ml dioxánban feloldunk, és az oldatot cseppenként 60 °C hőmérsékleten 25 ml dioxánban oldott 535 mg d-6-metil-8-cianometil-ergolin kevert szuszpenziójához adjuk. A hozzáadás befejeztével a reakcióelegyet 60—65 °C közötti hőmérsékleten melegítjük nitrogénatmoszférában 4,5 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vízzel hígítjuk. Szilárd nátrium-bikarbonátot adunk az elegyhez, amelyet ezután kloroformmal extrahálunk. A kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk, majd a kloroformot vákuumbepárlással eltávolítjuk. A kapott nyers 5 maradék vékonyrétegkromatográfiásan 2 folt jelenlétét mutatja. A maradékot ezért kloroformban feloldjuk, és floriszilen kromatografáljuk. Mindegyik kloroformos eluátum-frakción vékonyrétegkromatografálást végezve a 7—12. frakciók mutatják az 10 új vegyület legnagyobb mennyiségét (nincs kiindulási anyag). Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfálással az új vegyület viszonylag nagy mennyiségét mutatják, összegyűjtjük és a kloroformot lepároljuk. A kapott maradék, éterből 15 átkristályosítva, 200 mg d-2-klór-6-metil-8-cianometil-ergolint szolgáltat, amely 270—3 °C-on olvad. A fenti eljárást követve a d-6-metil-8-cianometil-ergolint N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk és így d-2-bróm-6-metil-8-cianometil-ergolint kapunk, 20 amely 244—7 °C-on olvad bomlás közben etanolos átkristályosítás után. Kitermelés: 86%. Analízis: számítva: C: 59,31; H: 5,27; N: 12,21; Br: 23,21, 25 talált: C: 59,33; H: 5,37; N: 11,96; Br: 23,39%. A fenti eljárást követve a d-6-metil-8-cianometil-ergolint N-jód-szukcinimiddel reagáltatjuk ós így d-2-jód-6-metil-8-cianometil-ergolint kapunk, 30 amely 211—213 °C-on olvad (bomlás) éteres átkristályosítás után. Kitermelés: 82%. Analízis: számítva: C: 52,19; H: 4,64; N: 10,74; J: 32,44; 35 talált: C: 51,90; H: 4,51; N: 10,58; J: 32,17%. 2. példa 40 A d-2,6-dimetil-8-cianometil-ergolin előállítása Körülbelül 2,6 g d-6-metil-8-cianometil-ergolint 100 ml kloroformban oldunk és ehhez 50 ml metil-formiátot adunk. Ezután 1,84 g etán-ditiolt adunk hozzá. Az előzőben elkészített oldathoz 50 ml kloro-45 formban lévő 4,4 ml titán-tetraklorid-oldatot adunk lassan. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 63 órán át keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük. 25 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 ml 1 n vizes ammónium-hid-50 roxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, és elválasztjuk, majd szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő bepárlása után maradékként az ergolingyűrű 2-helyzetében lévő aldehid-55 csoporttal képzett etilén-ditio-acetált kapjuk, nevezetesen a fenti reakcióban képződött d-2-(l',3'-ditia-ciklopentán-2'-il)-6-metil-8-cianometil-ergolint. Floriszilen kromatografálva, eluensként 19:1 arányú kloroform—etanol-elegyet használva a kapott 60 frakciók esetén a vékonyréteg-kromatogramban az olyan foltok vannak túlsúlyban, amelyek a kiindulási anyagra jellemző foltoktól eltérnek. Ezeket a frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot éterből át-65 kristályosítjuk, így a d-2-(l',3'-ditia-ciklopentán-2'-2
