167274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-2,8-diszubsztituált ergolin-származékok előállítására

167274 5 6 -il)-6-metil-8-cianometil-ergolint kapjuk, amelynek olvadáspontja 239—242 °C, bomlás közben. Analízis: számítva: C: 65,00; H: 6,27; N: 11,37; S: 17,35, talált: C: 64,73; H: 6,02; N: 11,12; S: 17,38. W—6 jelű Reney-nikkel vizes szuszpenzióját addig mossuk etanollal, míg a vizet az etanol el nem távolítja. Ennek az etanolos szuszpenziónak 19 ml-nyi aliquot részét magát 16 ml dimetilformamid (DMF) és 16 ml aceton elegyében szuszpendáljuk. Ehhez az oldathoz 70 ml acetonban és 70 ml DMF-ben lévő 1,7 g d-2-(l',3'-ditia-ciklopentán-2'-il)-6-metil-8-cianometil-ergolin oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten kb. 1,5 órát keverjük. A Raneynikkel-katalizátort szűréssel eltávolítjuk és acetonnal többször átmossuk. A szűrletet ezután kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk, a kloroformot vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot vízzel hígítjuk és így egy sárga olajat kapunk, amelyet etil-acetátban feloldunk. Az etil-acetátos oldatot elválasztjuk, tetszőlegesen vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az etil-acetátot vákuumos elpárologtatással eltávolítjuk, a maradék d-2,6-dimetil-8-cianometil-ergolint tartalmaz. A maradékot etanolból kristályosítva az elreagálatlan kiindulási anyagot elválasztjuk. A szűrletből kivált szilárd anyag kloroformos oldatát floriszilen kromatografáljuk eluensként kloroformot és 19:1 arányú kloroform—etanol-elegyet alkalmazva. A polárosabb eluátumok a d-2,6-dimetil-8-cianometü-ergolint adják, amely 185 °C-on olvad bomlás közben, benzolos átkristályosítás után. Kitermelés: 165 mg. Analízis: számítva: C: 77,38; H: 7,58; N: 15,04, talált: C: 77,65; H: 7,36; N: 15,06%. 3. példa A d-2-bróm-6-metil-8-karbamoilmetil-ergolin előállítása 240 mg d-6-metil-8-karbamoilmetil-ergolint és 25 ml dioxánt tartalmazó oldatot készítünk 65—70 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Ehhez 20 ml dioxánban lévő 180 mg N-bróm-szukcinimidet tartalmazó oldatot adunk cseppenként. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten másfél órán át keverve melegítjük és ezután telített vizes borkősav-oldatba öntjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist elöntjük. A vizes fázist szűrjük majd híg ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A fenti reakcióban képződött d-2-bróm-6-metil-8-karboxamidometil-ergolin vizes alkalikus oldatban oldhatatlan és elválik. Az elválasztott vegyületet kloroformban oldjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva d-2-bróm-6--metil-8-karbamoilmetilergolint kapunk, amely 238—241 °C-on olvad, bomlás közben, éteres átkristályosítás után. Kitermelés: 110 mg. 4. példa A d-6-metil-8-brómmetil-ergolin előállítása 100 ml acetonitrilben oldott 5,2 g trifenil-foszfin 5 oldatát nitrogénatmoszférába helyezzük és keveréssel iniciáljuk. A trifenil-foszflnos oldathoz cseppenként 1,0 ml brómot adunk. Az adagolás befejezése után gyengén melegítve átlátszó, színtelen oldat jelzi a reakció befejeződését. 505 mg d-6-metil-10 -8-hidroximetü-ergolint (Semonsky ós munkatársai, lásd előbb) adunk egyszerre a trifenil-foszfonium-bromid-oldathoz. A reakcióelegyet 6,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük kalcium-kloridos szárítócsövet alkalmazva a nedvesség ellen. Az oils datot ezután telített vizes nátrium-bikarbonát-oldatba öntjük és a szerves anyagot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist ezután telített vizes bórkősav-oldattal reagáltatjuk, miáltal az ergolin-bázis vízoldható tartarát ja keletkezik. A vizes 20 fázist elválasztjuk, a jelenlévő kloroformot elöntjük. A vizes fázist szilárd nátrium-bikarbonáttal meglúgosítjuk. Az ergolin-bázis, amely vizes alkalikus oldatban oldhatatlan, elválik és ezt kloroformban feloldjuk. A kloroformos réteget elválasztjuk és szá-25 rítjuk. A kloroformot vákuumban bepárolva egy maradékot kapunk, amely a fenti reakcióban képződött d-6-metil-8-brómmetil-ergolint tartalmazza. Kitermelés: 430 mg. Analízis: 30 számítva: C: 60,20; H: 6,00; N: 8,78; Br: 25,03; talált: C: 60,11; H: 6,06; N: 8,59; Br: 25,35%. 35 5. példa A d-6-metil-8-cianometil-ergolin előállítása 200 ml piridinben lévő 10 g d-6-metil-8-hidroximetil-ergolin-szuszpenziót készítünk el. Ehhez a 40 szuszpenzióhoz lassan 6 ml metánszulfonil-kloridot és 200 ml piridint tartalmazó oldatot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában másfél órát keverjük, majd 2,5 liter telített vizes nátrium-bikarbonát-oldatba öntjük. Az al-45 kálikus vizes fázist 6 literre hígítjuk és a hígított réteget szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A fenti reakcióban képződött d-6-metil-8-meziloximetil-ergolin kikristályosodik. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük le, hogy a kívánt anyagból több csapódjon ki. Az 50 oldatot ezután leszűrjük és a szűrt anyagot etanolból átkristályosítjuk. A d-6-metil-8-meziloximetil-ergolin további mennyiségét a szűrlet etil-acetátos extrakciójávai kapjuk, az etilacetátos réteget elválasztjuk és az etil-acetátot vákuumban történő 55 lepárlással eltávolítjuk. A fenti módon elkészített d-6-metil-8-meziloximetil-ergolint etanolból átkristályosítva a kapott anyag 192—4 °C-on olvad bomlás közben. Analízis: 60 számítva: C: 61,05; H: 6,63; N: 8,38; S: 9,59, talált: 0:61,85; H: 6,46; N: 8,45; S: 9,30%. A fenti módon elkészített 12,5 g d-6-metil-8-me-65 tiloximetil-ergolint 12 g nátrium-cianiddal melegít-3