167263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-3(2H)-izokinolinin-származékok előállítására
167 263 13 14 C = 74,38% H = 5,70% N = 11,31% talált: C = 74,51% H = 6,01% N = 11,36% 27. példa l,4-dihidro-l-[4'-(etil-amino-acetil)-amino--fenil]-3(2H)-izokinolinon-maleinát előállítása. A 9. példa szerint előállított 0,6 g (0,00186 M) l,4-dihidro-l-[4'-(etil-amino-acetil)-amino-fenil]-3(2H)-izokinolinont 0,22 g (0,0019 M) maleinsavval reagáltatunk forró etil-alkoholos oldatban. Lehűtésre 0,6 g termék válik ki, o.p.: 193—195 °C (bomlás közben). Elemzés a C23 H 25 N 3 0 6 összegképlet alapján: számított: C = 62,85% H = 5,73% N = 9,56% talált: C = 62,87% H = 5,77% N = 9,83% 28. példa l,4-dihidro-l-[4'-(benziloxi-karbonu-amino-acetil)-amino-fenil]-4,4-dimetil-3(2H)-izokinolinon előállítása. 3,72 g (0,014 M) l,4-dihidro-l-(4'-amino-fenil)-4,4-dimetil-3(2H)-izokinolinont feloldunk 30 ml száraz dimetilformamidban, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és keverés közben 1,47 g (0,0145 M) tiretil-amint adunk hozzá. Ezután 3,3 g (0,0145 M) frissen készített oc-benziloxi-karbonil-amino-acetil-klorid 20 ml száraz dimetil-formamiddal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd azt 2 órán át 0 és —5 °C között kevertetjük. A keletkezett trietil-amin-hidroklorid csapadék formájában kiválik a reakció során. A csapadékos elegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, majd a termék kinyerésére 500 ml vízre öntjük. Olajos anyag válik le, ezt extraháljuk kloroformmal, a szerves fázist mossuk vízzel, Na2 S0 4 felett megszárítjuk, majd az oldószert lehajtjuk. A maradék olajat vízzel eldörzsöljük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. Etil-alkoholból történő átkristályosítás után 1,4 g terméket kapunk, o.p.: 210— 211 °C. Elemzés a C27 H 27 N 3 0 4 összegképlet alapján: számított: C = 70,88% H = 5,95% N = 9,19% talált: C = 71,01% H = 6,08% N = 8,96% 29. példa 1,4-dihidro-1- [4'-(benziloxi-karbonil-amino-acetil) -amino-fenil ] -4,4-dimetil-3 (2H) -izokinolinon előállítása. 5,23 g (0,025 M) oc-benziloxi-karbonil-amino-eeetsavat feloldunk 50 ml száraz dimetil-formamidban, majd keverés közben 2,53 g (0,025 M) trietilamint adunk hozzá. Az oldatot lehűtjük —10 °C-ra, majd 2,71 g (0,025 M) klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk a reakcióelegyhez. A hőmérséklet felmegy 0 °C-ra, a trietil-amin-hidroklorid fehér csapadék formájában kiválik. 20 perc keverés után hozzáadunk 6,65 g (0,025 M) l,4-dihidro-l-(4'-amino-fenil)-4,4-dimetil-3(2H)-izokinolinon 50 ml száraz dimetil-formamiddal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatát, majd a reakcióelegyet először 0 °C-oh 3 órát, szobahőfokon pedig 5 órán át kevertetjük. Ezután a termék kinyeréséré 1000 ml vízre öntjük, a kivált anyagot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk, 5 előbb vákuumexszikkátorban P2 0 5 felett, majd infralámpa alatt megszárítjuk. Etil-alkoholból történő átkristályosítás után 6,0 g terméket kapunk, o.p.: 211—2 °C. Elemzés a C27 H 27 N 3 0 4 összegképlet alapján: 10 számított: C = 70,88% H = 5,95% N = 9,19% talált: C = 70,50% H = 6,13% N = 9,08% 15 30. példa l,4-dihidro-l-[4'-(amino-acetil)-amino-fenil]-4,4--dimetil-3(2H)-izokinolinon-maleinát előállítása. 4,8 g (0,0105 M) l,4-dihidro-l-[4'-(benziloxi-karbonil-amino-acetil)-amino-fenil]-4,4-dimetil-3(2H)-20 -izokinolinont feloldunk 150 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 0,72 g (0,012 M) jégecetet. Ezután 2 g Pd katalizátor jelenlétében H2 gázt vezetünk az oldat fölé keverés közben addig, amíg C02 fejlődés észlelhető. A COa fejlődés megszűnése után 25 a reakcioelegyből a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, majd a maradékot vízben felvesszük és meglúgosítjuk. A kivált olaj hamar megszilárdul, ezt leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, előbb vákuumexszikkátorban P2 0 5 felett, 30 majd infralámpa alatt megszárítjuk. A kapott nyerstermék súlya 2,3 g, ezt etil-alkoholban maleinsavval reagáltatjuk, 1,8 g terméket kapunk, o.p.: 165—7 °C boml. Elemzés a C23 H 25 N 3 0 6 összegképlet alapján: 35 számított: C = 62,86% H = 5,73% N = 9,56% talált: C = 63,02% H = 5,90% N = 9,83% 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű l,4-dihidro-3(2H)-izokinolinon-vegyületek — ahol R^ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szén-45 atomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoportot, R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szónláncú alkil-csoportot, 50 benzil-csoportot vagy a nitrogénatommal és az R szubsztituenssel együtt öt- vagy hattagú, adott esetben oxigénatomot is tartalmazó heterociklusos gyűrűt, m pedig 0—3 közötti egész számot jelent — valamint gyógyászatilag elfogadható szerves vagy 55 szervetlen savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Rx és R 2 jelentése a fent megadott — egy (III) általános képletű karbonsavszármazékkal — ahol abban az esetben, ha m jelentése 60 1—3 közötti egész szám, R4 és A egyidejűleg halogénatomot vagy R4 halogénatomot és A benzil-oxikarbonil-amino-csoportot vagy R4 etoxi-karboniloxi-csoportot és A. benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot jelent, ha pedig m jelentése nulla, R4 etoxi-65 csoportot, A halogénatomot jelent — reagáltatunk, 7
