167258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido [3,2-e]-1,4- diazepin-származékok előállítására
167258 vagy brómatom — reagáltatunk és adott esetben a kapott vegyületeket savaddíciós sókká alakítjuk át. Az eljárást például oldó- vagy szuszpendálószerek, különösen dioxán, tetrahidrofurán, toluol, benzol, oc-metil-naftalin, dimetilszulfoxid, dimetilformamid, jégecet, víz, kloroform és metilénklorid jelenlétében, 0 °C és 200 °C között, különösen 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben a reakciókeverékhez célszerűen bázikus anyagokat, például szerves bázisokat, például piridint, trialkilaminokat, például trietilamint, dimetilanilint, etilpiperidint vagy szervetlen bázikus anyagokat, például alkálihidroxidokat, alkálikarbonátokat, alkálihidrogénkarbonátokat stb. adunk. Ha az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulóanyagot halogénatomot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk, a megfelelő halogénhidrogén a reakció közben gáz állapotban eltávozhat, vagy adott esetben a végtermékkel sót képez. Azon I általános képletű vegyületeket, amelyekben Z nitrogénatomot jelent, a megfelelő N-oxidokká is átalakíthatjuk, inert oldószerek, mint híg ecetsav, etilacetát, aceton jelenlétében, hidrogénperoxiddal, perecetsavval, vagy más, szokásos szerves persavval reagáltatva. Azon I általános képletű vegyületekben, amelyekben Z jelentése = NO képletű csoport, az oxigénatomot katalitikus hidrogénezéssel, vagy kémiai dezoxidálással eltávolíthatjuk. A katalitikus hidrogónezéshez katalizátorként megfelelőek például a szokásos fém hidrogénező katalizátorok, különösen a nemesfómkatalizátorok (palládiumozott szén, platina) vagy a Raney-nikkel; oldószerként mindenekelőtt rövidszénláncú alkoholokat használunk, a hőmérséklet 0 °C és 200 °C között (előnyösen 0 °C és 100 °C között) van. A hidrogénezést adott esetben nyomás alatt — 50 atü-ig — végezhetjük. A kémiai dezoxidáláshoz előnyösen foszfortrikloridot vagy dimetilszulfoxidot használunk, inert oldószerekben, például dioxánban, benzolban vagy toloulban, 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az I általános képletű bázikus vegyületeket ismert módszerek szerint sóikká alakíthatjuk át. Ezen sók anionjaiként az ismert és terápiásán alkalmazható savmaradékok jöhetnek számításba. A vegyületek sóiból a szokásos módszerekkel ismét előállíthatjuk a szabad bázist, például a só szerves közegben, például alkoholokban (metanol) előállított oldatát nátriumkarbonáttal vagy -nátriumhidroxiddal kezelve. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek aszimmetriás szénatomot tartamaznak és szabályszerű racemát formában válnak ki, önmagában ismert módon, például valamely optikailag aktív savval optikai izomerjeikké választhatók szét. Az is lehetséges azonban, hogy eleve optikailag aktív kiindulási anyagot használunk, ekkor azután a végterméket megfelelő optikailag aktív, illetve diasztereomer formában kapjuk. A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek egy vagy több, a találmány szerinti vegyületet, vagy azok más, gyógyászatilag hatásos anyaggal való keverékét is tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények előállítására a gyógyszerek készítésénél szokásos vivő- és segédanyagokat használhat-5 juk. A gyógyszerek enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy periingválisan alkalmazhatók. A kikészítés például tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, porok, folyadékok, hintőporok vagy aerosolok formájában tör-10 ténhet. A folyadékok például olajos vagy vizes oldatok, emulziók, injektálható vizes és olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Az I általános képletű vegyületek közül számításba jöhetnek például azok, amelyekben az R1; R 2 15 és R5 , valamint Z jeletése a követező: Rj klóratom, R2 fluor- vagy klóratom vagy trifluórmetilcsoport, előnyösen o- vagy p-helyzetben vagy hidrogénatom ; 20 R5 etilaminokarbonilcsoport, dimetilamino-, dietilamino- vagy dipropilaminokarbonilcsoport,vagy allilaminokarbonil-csoport és Z nitrogénatom. Különösen kedvező hatásúak azon I általános 25 képletű vegyületek, amelyekben Rt klóratom, R 2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot jelent, előnyösen o-helyzetben, Z jelentése nitrogénatom, ós R5 etilaminokarbonil- vagy allilaminokarbonil csoportot jelent. 30 A kiindulási anyagokat a 2259 471 sz. ; Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban megadott eljárás alapján állíthatjuk elő. 1. példa 35 l-Etilaminokarbonil-5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2) 13.5 g (0,05 mól) 5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2)-t, 200 ml tetrahidrofuránt és 40 ml etilizocianátot 8 órán keresztül 40 keverés és visszacsepegő hűtő alkalmazásával forralunk, azután 4 óránként még kétszer további 10 ml etilizocianátot adunk hozzá, és így tovább forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a szirupszerű maradékot kevés n-propanolbóllátkristályosítjuk. 45 Kitermelés: 6,5 g. Op.: 127 °C. A sósavas só op.-ja: 150 °C (bomlik). 2. példa l-Allilaminokarbonil-5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-50 -3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2) 13,5 g 5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2), 100 ml tetrahidrofurán és 40 ml allilizocianát keverékét 4 órán keresztül keverés és visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk 55 aztán ismét 10 ml allilizocianatot adunk hozzá és további 30 percig forraljuk. Lehűlés után a kívánt vegyület lassan kikristályosodik. Leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,2 g. Op.: 137—139°C. 60 3. példa l-Etilaminokarbonil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,2--dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2). 20 g 5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido-65 [3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2), 50 ml etilizocianat és 2
