167258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido [3,2-e]-1,4- diazepin-származékok előállítására
167258 100 ml tetrahidrofurán keverékét 8 órán keresztül keverés és visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk, azután még 10 ml etilizocianátot adunk hozzá, és további 4 órán keresztül forraljuk. A vegyület lehűtésre kikristályosodik. 5 Kitermelés: 9,5 g. Op.: 119—121 °C. 4. példa l-(Ciklohexilaminokarbonil)-5-fenil-7-klór-l,2--dihidro-3H-pirido [3,2-e]-diazepin-oíi-(2) 10 20 g 5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-l,4-diazepin-on-(2), 40 ml ciklohexilizocianát és 100 ml tetrahidrofurán keverékét 6 órán keresztül keverés és visszacsepegő hűtő alkalmaázsa mellett forraljuk, azután 60 ml tetrahidrofuránt ledesztillálunk, és a 15 keveréket további 5 órán keresztül visszacsepegés mellett forraljuk. Lehűlés után a reakciótermék kikristályosodik. A nyersterméket 50 ml dimetilformamid és 150 ml metanol elegyéből átkristályosítjuk. 20 Op.: 252 °C. 5. példa 1- (Allilaminokarbonil) -5- (o-fluorfenil) -7-klór-1,2--dihidro-3H-pirido [3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2) 25 20 g 5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2), 40 ml allilizocianát és Í00 ml tetrahidrofurán keverékét 7 órán keresztül visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés közben a reakciótermék kikristályosodik. 30 Etanollal mossuk. Op. 138—140 °C. 6. példa l-Etüaminokarbonil-5-(o-klorfenil)-7-klór-l,2-di- 35 hidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2)-4-oxid 20 g 5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido-[3,2-e]-l,4-diazepin-on-(2)-4-oxidot 80 ml etilizocianátban 8 órán keresztül keverés közben, visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett melegítünk. A le- 40 hűtött keveréket négyszer elegyítjük 100—100 ml benzinnel, a kiváló szirupról dekantáljuk és így az utolsó benzin hozzáadás utána kívánt anyag lassan átkristályosodik. Op.: 129 °C. 45 7. példal-Dimetilaminokarbonil-5-fenil-7-klór-l,2-dihid-ro-3H-pirido-[3,2-e]l,4-diazepinon-(2) 20 g 5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]- 50 -l,4-diazepinon-(2), 100 ml dioxán, 40 ml dimetilkarbamoilklorid és 10 g N,N-diizopropilétilamin keverékét 7 órán kersztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot aceton- 55 nal felvesszük, az oldatlan részt szűréssel eltávolítjuk és az át nem alakult kiindulóanyagot benzin fokozatos hozáadásával kicsapjuk. Az ezt követő kristályfrakciókból kapjuk a kívánt anyagot, melyet tetrahidrofuránból még egyszer átkristályosítunk. Kitermelés: 3 g. Op.: 110—112°C. 8. példa Összetétel: 5,0 mg 3. példa szerint előállított vegyület, 135,0 mg durván porított laktóz 117,6 mg A vicei (mikrokristályos cellulóz), gyógyszerészeti tisztaságú 2,4 mg magnéziumsztearát 260,0 mg A felsorolt anyagokat szitáljuk (lyukbőség: 0,5 mm), majd intenzíven összekeverjük. Ezt követően a keveréket 2-es nagyságú Snap fit-keményzselatin kapszulákba (0,38 ml) töltjük. Szabadalmi igényfontok 1. Eljárás az I általános képletű l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin származékok — ahol Rt jelentése klór- vagy brómatom, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluormetilcsoport, Z jelentése nitrogénatom vagy az =NO csoport és R5 jelentése karbamoilcsoport, amely 1—4 szénatomos alku- vagy 3 vagy 4 szénatomos alkenil csoporttal helyettesített - és ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet - ahol R5 jelentése hidrogénatom és R1; R 2 , Z jelentése a fenti — egy R 5 NCO vagy (R5 ) 2 NCOX általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése klór vagy brómatom — reagáltatunk és adott esetben a Z helyén nitrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket oxidáljuk és adott esetben a kapott vegyületeket savaddiciós sókká alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése pszichoszodatív, anxiolítikus és fiogisztikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületből — ahol a képletben Rx, R 2 , R 5 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy ezek valamely savaddíciós sójából és adott esetben más ismert hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos vivő- és segédanyagokkal kombinálva, ismert módon tablettákat, kapszulákat, pirulákat, drazsékat, kúpokat, kenőcsöket, zseléket, krémeket, hintőporokat, aerosolokat, olajos vagy vizes oldatokat, emulziókat, injektálható vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat, stb. készítünk. 1 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.6084/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató 3
