167255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz(benzamido)- benzoesav-származékok előállítására

167255 állíthatók, hogy egy II általános képletű vegyület aminocsoportját foszfortrikloriddal vagy egy klórfoszforsavészterrel aktiváljuk, majd szobahőmérséklettől a használt oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedhető hőmérsékleten egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ha a II általános képletben lí1 hidroxilcsoportot jelent, akkor ezt a reakciót előnyös a II általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának megvédése után végrehajtani. A reakciót oldószer jelenlétében, például közömbös oldószerben, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, dioxán és tetrahidrofurán, vagy bázisos oldószerben, mint a milyen a piridin, trietilamin, dimetilanilin és pikolin, hajthatjuk végre. Ha közömbös oldószerben reagáltatunk, ajánlatos tercier amint gyorsítóként használni. A reakcióra szükséges időtartam 0,5—3 óra . Egy további el járás változat szerint a II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel iners szerves oldószerben, az amidképződést gyorsító vegyület, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, szobahőmérséklettől a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 1—5 óra hosszat reagáltatjuk. Ha a II általános képletű vegyület hidroxilcsoportot tartalmaz, előnyös a reakció előtt ezt a csoportot megvédeni. A reakcióban oldószerként benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, kloroformot, metilénkloridot, acetonitrilt stb. használhatunk. Ha így I általános képletű vegyületként észter keletkezik, azt hidrolizálhatjuk, ha pedig a vegyületben egy vagy két fenolos hidroxilcsoport van, azt acilezhetjük. Ezeket a reakciókat bármely szokásos eljárással végrehajthatjuk. Az észtert például úgy hidrolizálhatjuk, hogy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal vagy -karbonáttal vízben vagy vizes-szerves oldószerben, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, 0,5—30 óra hosszat reagáltatjuk. A fenolos hidroxilcsoportot úgy acilezhetjük, hogy a vegyületet kevés szénatomos zsírsavanhidriddel vagy -savkloriddal 0—100 °C-on, 1—10 óra hosszat reagáltatjuk. Az oldószer használata nem lényeges, de iners szerves oldószert, például tetrahidrofuránt, dioxánt vagy acetont alkalmazhatunk. Célszerű bázisos reakciógyorsítót, például piridint, trietilamint vagy nátriumacetátot vagy savas gyorsítót, például kénsavat vagy p-toluolszulfonsavat használni. Abban az esetben, amikor a termék szabad karboxilcsoportot tartalmaz, ennek farmakológiailag elfogadható sóját ugyanolyan célra lehet használni, mint magát a terméket. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek jellegzetes fiziológiai hatásuk van, különösen az antigén-antitest reakciót befolyásoló rendszerre gyakorolnak hatást. Megfigyelhetjük például, hogy in vitro kísérletekben mindegyik vízoldható I általános képletű vegyület, még nagyon csekély menynyiségben is, gátolja a birka vörösvérsejteknek a birka vörös vérsejt és anti birka vörösvérsejt egérszérum reakciójával komplement jelenlétében előidézett hemolízisét (immun-hemolízis). Állatkísérletekben az I általános képletű vegyületek még 100 mg/kg mennyiség perorális beadásakor is nagymértékben gátolják a bőranafilaxia-reakciót. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Az I általános képletű vegyületek nemcsak az ilyen immunreakciókat gátolják, hanem gyulladásmérséklő hatásuk, továbbá nyugtató, lázcsillapító, allergiaellenes hatásuk is van. Különösen hasznosak ezek a vegyületek az immunológiai rendellenességek következtében fellépő betegségek, például ízületi csúz, hörgőasztma és vesegyulladás kezelésére. A találmányt a következő kísérletek és példák közelebbről magyarázzák, de a találmány hatályát nem szándékozunk ezekre korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. kísérlet Hővel előidézett hemolízit gátló hatás Wister—Imamichi-féle hím patkányból nyert vörösvérsejteket úgy szuszpendáltunk, 0,15 mólos 7,4 pH-jú foszfátos pufferoldatban, hogy 1%-os vörösvérsejt-szuszpenziót kapjunk. 5 ml ilyen szuszpenziót kémcsőbe töltöttünk, majd hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet tartalmazó 0,1 ml dímetilszulfoxid 10%-os etanolos oldatát. Ezután a kémcsövet 53°-on 20 percig inkubáltuk, majd vízzel lehűtve a kémcső tartalmát percenkint 2000 fordulattal 10 percig centrifugáltuk. Az így kapott felülúszó folyadék optikai sűrűségét Hitachi—124 spektrofotométerrel 540 m^-nél mértük, és a hemolízisgátlás mértékét a következő egyenlet segítségével számítottuk ki: Hemolízisgátlás mértéke (%) = vizsgálandó vizsgálandó vegyületet tarvegyületet talmazó inku- — nem tartalmazó, bált szuszpenzió nem inkubált abszorpciója szuszpenzió abszorpciója =1-. ÍXIOO =1-. ÍXIOO vizsgálandó vevizsgálandó vegyületet nem gyületet nem tartalmazó in- — tartalmazó, kubait szusznem inkubált penzió szuszpenzió ababszorpciója szorpciója A kapott eredményeket az 1. táblázatban összesí tettük. 1. táblázat Vegyületek Hemolízisgátlás mértéke 1. példa terméke + + + 2. példa terméke + + + 3. példa terméke + + 4. példa terméke + + 5. példa terméke + + + 6. példa terméke + + + 7. példa terméke + + 8. példa terméke + + + 9. példa terméke + 10. példa terméke + + 11. példa terméke + 12. pél< ia terméke + 2