167253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok előállítására
3 167253 4 Nem ismerünk jelenleg olyan antiarritmiás szert, amely a miokardiás funkciókat ne befolyásolná. Az I általános képletű vegyületek orális antiarritmiás hatását patkányokon végzett vizsgálatokkal igazoltuk. A vizsgálatokhoz akonitint adtunk az állatoknak, amely idő előtti szívösszehúzódást okoz, és az állatok pusztulását idézi elő. A vizsgálatot az alábbiak szerint hajtjuk végre. Alkalmazott állatok: 380—450 g testsúlyú hím vagy nőstény patkányok Akonitin oldat: 3,12 g akonitinnitrát/1 ml fiziológiai sóoldat. Vizsgálati oldat: 0,75% hatóanyag desztillált vízben oldva. Eljárás: Találomra 6 állatot választunk ki minden egyes vizsgálathoz. A vizsgálandó vegyületet 75 mg/kg dózisban orálisan adjuk be az állatoknak (1 ml 0,75%-os oldatot/100 g testsúlyra). A vizsgálati anyag beadása után 75 perccel intravénásán akonitin-oldatot fecskendezünk be. A kontroll állatokat desztillált vízzel kezeljük (1 ml/100 g testsúly). 60 perccel a vizsgálati anyag beadása után az állatokat intravénás Pentobarbitallal (50 ml/kg) érzéstelenítjük, majd a nyakeret kiemeljük. A vénába katétert vezetünk be és rögzítjük. Ezt követően az ECG (D II derivátot) folyamatiosan regisztráljuk. A vizsgálati anyag beadása után 75 perccel beadjuk az akonitin-oldatot. Az oldatot 0,287 ml/perc sebességgel fecskendezzük be. Az akonitinnitrát dózis értéke: 0,895 ^g/perc. (0,20—0,24 pg/100 g/perc az állatok súlyától függően.) A vizsgálatot akkor fejezzük be, amikor az első extraszisztole megjelenik. Ennek a vizsgálat kezdetétől számított időpontját feljegyezzük. Az eredményt az állatoknak adott összakonitindózis átlagértékében fejezzük ki. A vizsgált vegyület és az összehasonlító anyag (lidokain, prokainamid) relatív hatását az alábbi módon értékeljük: A( X )=1E§-I()O ' ahol A (x) jelentése az X vizsgált vegyület hatása %ban, X jelentése az X vegyülettel kezelt állatok átlagos akonitin dózisa, C jelentése a kezeletlen kontroll állatoknak adott akonitin injekció átlagos dózisa; R jelentése az összehasonlító anyaggal kezelt állatoknak beadott átlagos akonitin dózis. Az alábbi táblázatban tüntetjük föl az I általános képletű vegyületek, és ezek savaddíciós sóinak antiarritmiás hatását. A vizsgált vegyületeket orálisan adtuk be; az összehasonlításhoz két jól ismert antiarritmiás szert, prokainamidot és lidokaint alkalmaztunk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek vizsgálati eredményeit az 1. táblázat foglalja össze. A találmány szerinti vegyületek hatását az ismert antiarritmiás szerekkel, így prokainamiddal és lidokainnal hasonlítottuk össze. 1. táblázat 5 : I általános Hatás %-ban képletű vej gyületek lidokainhoz prokainamidhoz prokainamidhoz n X R3 —NR^a viszonyítva H2 H —N-dietil 439 560 ! H2 H —NH-metil 288 368 ' H2 H —NH-etil 703 897 ! H2 H —N-dimetil 650 830 : H2 H —N-dietil 563 719 ! H2 H piperidino 62 78 ! H2 H pirrolidino 268 342 1 O H —NH-metil 769 982 H2 —OCH3 —N-dimetil 57 72 H2 —OCH3 piperidino 103 131 H2 -=OCH3 —N-dietil 173 220 ! H2 —OCH3 —N-dietil 96 123 A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy 25 parenterálisan adhatjuk be. Orális alkalmazásra kapszulákat, tablettákat, drazsékat készíthetünk. Az egyes tabletták, kapszulák, drazsék hatóanyaga 10—200 mg között van. Parenterális felhasználásra intravénás vagy intra-30 muszkuláris injekciót készítünk. Az oldat 0,2—2 ezrelék hatóanyagot tartalmaz. Parenterális használatra készíthetünk közvetlenül felhasználható híg oldatot, az előbbi koncentrációval, vagy előállíthatunk 1—10% hatóanyagot 35 tartalmazó tömény oldatot, amelyet a felhasználás előtt kívánt mértékben felhígítunk. A hatóanyag kezdeti dózisértéke két-három napon keresztül 200—800 mg/nap, majd ezt követően a hatás fenntartására napi 25—300 mg hatóanyagot 40 adunk. Általában az 50—300 mg közötti egyszeri dózis már terápiás hatást biztosít. A hatóanyagot egyidejűleg orálisan és parenterálisan is adhatjuk. A találmány szerinti I általános képletű vegyü-45 leteket valamely II általános képletű vegyületből kiindulva, ahol R3 jelentése a fenti, állíthatjuk elő, oly módon, hogy valamely II általános képletű 2-fenilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint, nátriumamiddal reagáltatunk, majd a II általános képletű 50 vegyület így kapott nátriumsóját a) egy III általános képletű halogénezett aminnal, ahol Hal jelentése halogénatom, Rj^ és R2 jelentése a fenti, n értéke 2 vagy 3, reagáltatjuk, vagy b) egy IV általános képletű halogénezett sav-55 kloriddal, ahol n és Hal jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott V általános képletű 2-(N-fenil-N-halogénalkanoil)-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint, ahol n és Hal jelentése a fenti, egy VI általános képletű aminnal, ahol Rx és R 2 jelentése a fenti, rea-60 gáltatjuk, majd a kapott, az X helyében oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet kívánt esetben lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet, ahol Rx, R 2 , R 3 és n jelentése a fenti, kívánt esetben 65 savaddíciós sóvá alakítjuk át. 2
