167246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinium-sók előállítására

167246 5 6 B = l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium-teofillin-7-acetát. a) Kísérletek macskán A kísérletet chloralose (60 mg/kg) — urethannal (300 mg/kg) i. p. altatott vegyesnemű 2,5—3,5 kg súlyú macskákon végeztük. Kipreparáltuk a jobboldali a. carotis communist, melybe kanült kötöttünk, ezt higanymanométerrel kapcsoltuk össze. A tracheába kanült kötöttünk és ezt összekapcsoltuk egy Marey dobbal, melynek segítségével mértük a légzés kitérések nagyságát. Az anyagokat a v. femoralisba kötött kanulön keresztül juttattuk a szervezetbe. A vérnyomást és légzést kormozott kimografikonon regisztráltuk. Vérnyomás Mind az A, mind a B vegyület süllyeszti a vérnyomást. A teofillin az alkalmazott adagokban hatástalan. Az állatok kiindulási vérnyomása 120—150 Hgmm. 1 mg/kg 2,0 mg/kg 5 mg/kg A —29,4 —57,3 —79 B —21,4 —51,2 —68 Légzés Mind az A, mind a B vegyület csökkenti a légzési kitérések nagyságát, a B vegyület sokkal kisebb mértékben. 1 mg/kg 2 mg/kg A —20,6% —73,5% B - 9,5% - 6,5% A teofillin hatástalan. Infúzióban 8 mg/kg/h adagolásban egyik szer sem okozott számottevő elváltozást. b) Toxicitás egéren: Kísérleteinket előzőleg nem éheztetett CFLP törzsű 25—30 g súlyú hím egereken végeztük. A vegyületeket intra venam 0,1 ml/10 g térfogatban, per os 0,2 ml/10 g térfogatban adagoltuk. 48 órán belül elhullt állatok számát vettük figyelembe. Közepes halálos adagot Behrens képlete alapján számítottunk. (Behrend módszer: Arch, exp. Path. 167, 365 (1932)). Eredmények : intra venam per os B DL50: 20,5 mg/kg DL

50

: 480 mg/kg szuszp. Teofillin-7- DL50

>500mg/kg DL

M

:>3000mg/kg •ecetsav szuszp. (0,5 ml/10 g) A DL50

:

15 mg/kg DL50

: 350 mg/kg c) Toxicitás patkányon Kísérleteinket előzőleg nem éheztetett CFY törzsű, 170—190 g súlyú hím patkányokon végeztük. A vegyületeket intra venam 0,1 ml/100 g, (teofillin-7-ecetsav esetében 0,3 ml/100 g), per os az A és B vegyületet 0,5 ml/100 g, a teofillin-7-ecetsavat 2 ml/100 g térfogatban adagoltuk. A 48 órán belül elhullt állatok számának figyelembevételével közepes halálos adagot Behrens képlete alapján számítottunk. Eredmó- intra venam per os 5 nyék: B DL50

: 19,5 mg/kg DL

50

: 540 mg/kg Teofillin-7- DL50

:

> 500 mg/kg DL50

: 5000> mg/kg szuszp. -ecetsav 10 A DL50

: 14,6 mg/kg DL

50

: 540 mg/kg (A hatóanyag vizes szuszpenzióját 1% metilcellulóz alkalmazásával készítettük). d) Spazmolitikus hatás vizsgálata izolált bélen Kísérleteinket Magnus módszere szerint (Mag-15 nus, B. módszer: Pfiügers Arch. 102,124 (1904] végeztük izolált tengerimalac bélen. 2,5—3 cm hoszszúságú, tengerimalacból származó ileum darabot függesztettünk fel izotóniás Írókarra 37 °C-os Locke oldatot tartalmazó 30 ml űrtartalmú dupla-20 falú üvegedényben. A folyadékon keresztül oxigént áramoltattunk. Az összehúzódásokat kormozott kimografikonon regisztráltuk. 100%-os gátló koncentrációkat tüntettünk fel (g/ml). Locke oldat összetétel: 25 NaCl 0,75%;, KCl 0,041%; CaCl2 0,026%; NaHC03

0,02%; NaH

2

P0

4

0,041%;

glükóz 0,1%. A B Teofillin-7-ecetsav 30 karbamoilkolin 3,3-10"

5

5.10~

5

0 6,6-10-8 hisztamin 3,3-10"5

5-10-5

0 6,6-10-8 35 e) Elektrosokk görcsgátlás Kísérleteinket CFLP törzsű, előzőleg nem éheztetett 25—30 g súlyú hím egereken végeztük. Az Az elektrosokk alkalmazására Nyírő—Zsombók— Kaffka féle készüléket használtunk. Egereken 40 8mAmp erősségű, 0,2 sec időtartamú árammal corneális elektródák segítségével mind a négy végtagra terjedő görcsöt hoztunk létre. Védőhatásnak tekintettük a hátulsó végtag tónusos görcsének kivédését. A vegyületeket sub cut im adagoltuk 45 30 perccel az elektrosokk alkalmazása előtt. Közepes hatásos adagot Litchfield és Wilcoxon módszere szerint számítottunk (Litchfield, J. R., Wilcoxon, F. J. Pharmacol 96, 99 (1949)]. 50 Eredmények: B ED50

: 36,5 (32,3—41,2) mg/kg s.c. A ED50

: 19 (14,1—25,2) mg/kg s.c. A teofillin-7-ecetsav 100 mg/kg-ban sub cutim adva hatástalan. 55 f) A gyomor szekréciós tevékenységére gyakorolt hatás Kísérleteinket 48 órán át éheztetett, 140—155 g súlyú hím patkányokon végeztük. Éter narcosisban a hasfal felmetszése után lekötöttük az álla-60 tok pylorusát, majd a hasfalat zártuk. A vegyületeket a műtéttel egyidejűleg adagoltuk 1,2 ml/100 g térfogatban sub cutim. Értékelés a pylorus lekötését követő 3. órában történt. Az állatokat éterrel túlaltattuk és a gyomrot eltávolítottuk. Mértük 65 a kísérleti időszakban termelődött gyomornedv 3