167240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imino- imidazo- és amino- pirazolo- izokinolinok előállítására

167246 kii- vagy fenil-csoport, a megfelelő 2-feniletilamin származék halogénkarbonsavval acilezett származékának Bischler—Napieralski reakcióval történő ciklizációjávai megy végbe. [R. Child, F. L. Pyman, J. Chem. Soo. 1931. 36., B. B. Dey, T. R. Govindachari, Arch, der Pharm. 277, 177 (1939)]. Az Y helyén ciano-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert (J. Chem. Soc. 1931, 36) l-cianometil-3,4-dihidroizokinolin származék N-bróm-szukcinimiddel való reagáltatásával állíthatók elő. Az amino-imidazol származék képzését egy (III) általános képletű amidoxim bázikus közegben végzett acilezésével is meg lehet valósítani. Mint ismeretes, az amidoximok acilezése 0-acil származékot szolgáltat. [Chem. Rews, 62. 155 (1962)]. Ezen 0-acil származékok közül egyesek, pl. a tozilátok az egyszerű amidoximokból is sav formájában kihasadnak és Beckmann átrendeződési folyamattal N-szubsztituált ciánamidot képeznek (2. reakcióséma). Ezen eljárásnak különösen előnyös változata szerint piridinben végezhető az acilezés, acilező szerként szulfonsavkloridot, karbonsavkloridot vagy karbonsavanhidridet használva. A III általános képletű vegyületek előállítását a 156.811 sz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. Abban az esetben, ha az amidoxim vegyületből (III) acilezés útján képezzük az la szerkezetű kondenzált gyűrűs aminoimidazolokat, mód van az acilező feleslegével olyan la képletű vegyület előállítására, ahol az exociklusos amino-csoport egyúttal acilezett. Az Ib képletű amino-pirazol származékhoz a (IV) általános képletű oxadiazol-5-on hevítése útján jutunk. (3. reakcióséma). Az oxadiazol-5-on vegyületek széndioxid vesztésével járó folyamata az irodalomból ismert [J. Heterocyclic Chem. 7 59 (1970)], azonban csak kivételes esetben [Chem Ber. 105 813 (1972)] vezet egységes termékhez. A találmány szerinti eljárásban az előbbi reakciót akár ömlesztéssel, akár apoláros oldószerben, előnyösen xilolban, tetralinban való melegítéssel jó termeléssel valósítottuk meg. A reakciót 100 °C feletti hőmérsékleten hajtottuk végre. Ugyanezen termékek előállíthatók IV. képletű vegyületek (D = H) erőteljes lúgos hidrolízisével is, forrásponton. A (IV) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket (J. Chem. Sac. 1931, 36) hidroxilaminnal, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületeket klórhangyasavészterrel reagáltatjuk s így a (VIII) általános képletű vegyületeket kapjuk. A D helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítására a (VIII) általános képletű vegyületeket Bischler—Napieralski reakcióval ciklizáljuk. A D helyén a tárgyi körben megadott alkil-, fenil-alkil-, alkanoil-, fenil-alkanoil- vagy benzolszulfonil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítására a (VII) általános képletű vegyületeket a D csoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk, majd a keletkező (IX) általános képletű vegyületet Bischler—Napieralski reakcióval ciklizáljuk. Az exociklusos aminocsoporton szubsztituált la és Ib származékokat két úton képeztük. Az előre 5 elkészített szubsztituálatlan aminocsoportot tartalmazó la, illetve Ib vegyületet átalakíthatjuk pl. acilezéssel; azometin származékán keresztül reduktív alkilezéssel, vagy IV képletű N4-en eleve szubsztituált l,2,4-oxadiazol-5-on vegyületből ál-10 líthatjuk elő (4. reakcióséma), ahol D jelentése 1—4 szénatomszámú alkil, vagy 7—10 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport, Y és A a fent megadott. A fenti, az exociklusos nitrogénen szubsztituált származékok amino-imidazol (la), illetve amino-15 pirazol (Ib) vegyületcsoportba való tartozása egyértelműen igazolható, ha a bizonyított szerkezetű la, illetve Ib alapvegyületekből indulunk ki és az exociklusos nitrogént utólag, pl. reduktív kondenzációval szubsztituáljuk D csoporttal. Ilyen eset-20 ben a IV általános képletű N4-szubsztituált-l,2,4--oxadiazol-5-onból képezett terméket azonosíthatjuk. Más esetben a vegyületek la, illetve Ib vegyületcsoportba tartozását protonrezonancia spektrosz-25 kópiával dönthetjük el, amennyiben mindkét kondenzált öttagú ciklus egyetlen C—H kötést tartalmaz ; ez Ia-ban az N-hez, Ib-ben C-hez kapcsolódik és így a metin proton megjelenési helye jellemző a szerkezetre. 30 Az Ib általános képletű aminopirazolokat és N-acil származókaikat előállíthatjuk V általános képletű vegyületekből kiindulva is, ahol R jelentése 1—4 szénatomszámos alkil-, fenil- vagy 7—10 szénatomszámos fenil-alkil-csoport, Y jelentése hidro-35 génatom, karboxamido, 1—4 szénatomszámos alkilvagy fenil-csoport. Enyhén lúgos közegben melegítés hatására, ömledékben vagy oldószerben az 5. reakcióséma szerinti N-acil származékot alakítjuk ki, vagy erőteljes lúgos hidrolízissel közvetlenül az 40 Ib képletű vegyületek keletkeznek, ahol D jelentése hidrogén. Az (V) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket hidroxilaminnal, majd a kapott (VII) álta-45 lános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyületekkel [mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenil- vagy 7—10 szénatomos fenil-alkil-csoport (151.260 sz. magyar szabadalmi leírás] reagáltatunk. A keletkezett (XI) álta-50 lános képletű vegyületet Bischler—Napieralski reakcióval ciklizáljuk. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint I általános képletű vegyületek — ahol Y jelentése nitril-csoport — hidrolízisével 55 olyan I általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol Y jelentése karboxamido csoport. Előállíthatók az I általános képletű vegyületek savaddiciós sói is, ha az I képletű vegyületeket ásványi vagy szerves savakkal reagáltatjuk vagy 60 a megfelelő bázisokat sóikból felszabadítjuk. A farmakológiai vizsgálatokat altatott kutyán (Nembutal, 25 mg/kg i. v.) végeztük az alább részletezett módszerekkel: 1. Artériás vérnyomásra kifejtett hatás. Az ar-65 teriás középnyomást a kutyák artéria carotisában, 2