167240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imino- imidazo- és amino- pirazolo- izokinolinok előállítására
167240 6 véres úton, Statham mérőfej közbeiktatásával, Heilige elektromanométerrel mértük és folyamatosan Hellige multiscriptoron regisztráltuk. Az eredményeket az I. Táblázat mutatja. 2. Coronaria-tágító hatás. A coronaria átáramlást a sinus coionariusba történő, egyenletes, tartós hídegfolyadék-infúzión alapuló thermodiluciós eljárással (Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E.: Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. 33,115,1969), egy ugyancsak a sinus coronariusba bevezetett termoelem segítségével, KIPP Micrographon folyamatosan regisztráltuk és ml/min/100 g értékben fejeztük ki. A koszorúérellenállást önkényes egységben, az artériás középnyomás (Hgmm) és a sinus coronariusban mért coronaria átfolyás (ml/min/100 g hányadosa alapján adtuk meg. Az eredményeket a II. Táblázatban foglaljuk össze. 3. A szív oxigenizációjára gyakorolt hatás. Az említett kutyakísérletek során a coronaria átáramlás mérésével egyidejűleg folyamatosan regisztráltuk a sinus coronariusból KIPP Oxymeter mérőküvettáján perisztaltikus pumpával egyenletes sebességgel átszívott és a brachialis vénába visszajuttatott vérminta oxigéntelítettségét. Meghatároztuk emellett az artériás vér oxigéntelítettségét és Zeiss haemométerrel a vér haemoglobintartalmát is. Ezen adatok ismeretében kiszámítottuk a bal szívkamra oxigén fogyasztását (ml/100 g/ min). A szívizom oxidativ anyagcseréjének, az oxigénellátás kielégítő voltának jellemzésére kiszámítottuk az 02 kínálat/0 2 -igény hányadost is. (Részleteket illetően lásd Szekeres, L, Papp, J. Gy., Fischer, E.: European J. Pharmacol. 2, 1. 1967). — Az eredményeket a III. Táblázat mutatja. 4. A bal szívkamra munkájának hatásfokára kifejtett befolyás. A hidegfolyadék-infúziós módszerrel (Szekeres, L., Papp, J. Gy., Fischer, E.: Acta Physiol. Acad. Sei. Hung., 33, 115 1969) regisztrált peretérfogatból és az artériás középnyomásból számított bal szívkamrai munka, továbbá a már említett módon kiszámított balkamrai Önfogyasztás ismeretében a bal szívkamra munkája (mgk/min): bal szívkamra 02-fogyasztása (ml/min/100 g) hányados alapján meghatároztuk a bal szívkamra munkájának hatásfokára kifejtett befolyás mértékét is. Az eredményeket a IV. Táblázat tartalmazza. 5. Toxicitás. Az acut toxicitási vizsgálatokat 150—200 g-os patkányokon végeztük. Az adagoandó anyagmennyiség befecskendezése a farokvénába történt, legfeljebb 5 másodperc alatt, 0,2 ml/100 g-os volumenben. Az LD50 értékét és annak megbízhatósági határait a 24 óra alatt elhullott állatok száma alapján, Litcfyeld és Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99, 1949) módszerével értékeltük ki. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és nem-toxikus, inert, gyógyászatilag alkalmas szerves- vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket szilárd, pl. tabletta, filmbevónatú tabletta, drazsé, enteroszolvens-drazsé, pirula, kapszula vagy folyékony, pl. szuszpenzió, oldat vagy emulzió alakban készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, zselatint, vizet, polialküénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben más segédanyagokat, pl. nedvesítő-, vagy emulgáló- vagy szuszpendáló-5 szereket, az ozmózisnyomás változását elősegítő sókat és puffereket, szétesést elősegítő anyagokat és/vagy további gyógyászatilag is hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismer-10 tétjük, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. Példák 15 1. a) 6,0 g technikai kalciumciánamidot 15 ml vízben melegítés közben felszuszpendálunk, majd 8,0 ml 10%-os nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá 15 percen át 50—60 °C-on melegítjük, a csapadékot leszűrjük. 20 A szűredékhez 150 ml alkoholt adunk, majd visszafolyató hűtő alatt felforraljuk. A forrásban levő oldatba 2,7 g l-klórmetil-6,7-dimetoxi-3,4--dihidro-izokinolin-hidrokloridot adagolunk fél óra alatt (J. Chem. Soc. 193. 36). A reakcióelegyet ezt 25 követően 4 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, a kristályos anyagot leszívatjuk, szárítjuk. 1,8 g 3-amino-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo[5,l-a]-izokinolint kapunk. Op. 232—236 °C. A terméket 30 etanolból történő átkristályosítás útján tisztítjuk. 35 40 A termék NMR színképében (AEI—RSZ 60 MHz) az l-es helyzetben levő proton CDC13— DMSO oldatban 6,70 ppm-nél jelentkezik., b) 13,2 g [6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolil-(l)]-acet-amidoximhoz 50 ml piridint adunk, majd 45 keverés ós hűtés közben 9,5 g tozilkloridot adagolunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet ezt követően 2 órán át 70 °C-on keverjük, majd egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált terméket leszívatjuk, abszolút etanollal mossuk, szá-50 rítjuk. 9,2 g 3-amino-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo[5,l-a]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Op.: 272—274 G° (etanolból). A bázis felszabadítása céljából a sósavas sót meleg vízben oldjuk, az oldatot 10%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A bá-55 zis kikristályosodik, mely az a) pontban ismertetett termékkel azonos. c) A b) -ben ismertetett módon 29,0 g [6,7-dimetóxi-3,4-dihidro-izokinolil-(l)]-acetamidoxim és 13,0 ml benzoilklorid felhasználásával 25,6 g 60 3-amino-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo[5,l-a]-izokinolin-hidrokloridot kapunk, mely a b) pontban ismertetett termékkel azonos. Ugyanezen terméket kapjuk akkor is, ha a fenti reakcióban benzoilklorid helyett klórhangyasav-etilésztert haszná-65 lünk. Analízis: C13 H 15 N 3 0 2 Ms: 245 számított: talált: C: H: N: 63,65% 6,16% 17,13% 63,42%, 6,32%, 16,92%. 3
