167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására
167239 23 24 a-ciklopropil-a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-metilészter, olvadáspont 98—101°, kitermelés: 68%; a-ciklopropil-a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilészter, olvadáspont 111—113°, kitermelés: 70%. 15. példa 0,25 g magnézium, 10 ml tetrahidrofurán és 1 csepp metiljodid keverékét cseppenként összekeverjük 3 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-etílbromid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. A reagenskeveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakció befejezéséig forraljuk, ezután erőteljes keverés mellett 50 percig 0°-on széndioxidot buborékoltatunk át, vízzel hígítjuk, a pH-értéket sósavval 4-re állítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetátból átkristályosítva a 247—250°-on olvadó a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapjuk. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,4 g 4-(2-izoindolinil)-acetofenon 30 ml etanollal készített oldatát összekeverjük 0,75 g nátriumbórhidriddel, majd a keveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezt követően vízzel hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárolt anyagot vízzel ismét meghígítjuk és dietiléterrel extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott termék az a-[4-(2--izoindolinil)-fenil]-etanol. 2,5 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-etanolt 20 ml benzolban oldunk, a kapott oldatot 0,43 g foszforpentakloriddal kezeljük és a reagenskeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, hűtjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott a-[4-(2--izoindolinil)-fenil]-etilbromid további tisztítás nélkül felhasználható. 16. példa 2,7 g N,N-dimetil-a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-etilamin, 1,6 g metiljodid ós 30 ml vízmentes etanol keverékét 15 percen keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd dietiléterrel meghígítjuk. Az N,N,N-trimetil-a-[4-(2-izoindolinil)fenil]-etil-ammónium-jodidot tartalmazó csapadékot leszűrjük ós az oldáshoz szükséges minimális mennyiségű 50%-os vizes etanolban oldjuk. Az oldathoz 6,6 g káliumcianidot adunk, a keveréket 8 órán keresztül 160°-on zárt edényben melegítjük, majd lehűlés után dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az a-[4-(2-izo-indolinil)-fenil]-propionitrilt kapjuk, amelynek infravörös abszorpciós spektruma szembetűnő sávokat mutat 2110 cm_1 -nél. A fenti terméket 25 ml etilénglikollal és 9 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal felvesszük, a keveréket 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezt követően lehűtjük, vízzel hígítjuk, dietiléterrel mossuk és a pH-értóket sósavval 4-re állítjuk be. Etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a visszamaradó anyagot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott a- [4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav olvadáspontja 247—250°. 5 A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,4 g 4-(2-izoindolinil)-acetofenon 30 ml etanollal készített oldatát összekeverjük 0,75 g nátriumbórhidriddel és a reagenskeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, 10 vízzel hígítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Vízzel végzett újabb hígítás után dietiléterrel extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott termék az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-etanol. 15 A fenti termék 2,5 g-ját 20 ml benzolban oldjuk és 0,43 g foszforpentakloriddal kezeljük, a reagenskeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. Vízzel való mosás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett be-20 párolás után az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-etil-bromidot kapjuk, ami tisztítás nélkül tovább dolgozható fel. 3 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-etilbromid, 4,1 g dimetilamin-hidroklorid és 12 ml trietilamin keve-25 rékét 3 órán keresztül zárt edényben 100°-on melegítjük. A kapott terméket lehűtjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A betöményített anyagot vizes nátriumhidroxid-oldattal hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves 30 kivonatot szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott termék az N,N-dimetil-a-[4--(2-izoindolinil)-fenil]-etilamin. 17. példa 35 5 g 2-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propanol, 4 g nátriumhidroxid és 50 ml víz keverékét 6,5 g ezüstnitrátból és 1,8 g nátriumhidroxidból 60 ml vízzel készített szuszpenzióhoz adagoljuk, keverés közben. 40 A reagenskeveréket 3 óra múlva szűrjük, a szűrlet pH-értékét sósavval 5,5-re állítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetátból átkristályosítva a 247—250°-on olvadó 45 a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapjuk. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 89 g 4-acetilamino-acetofenon 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában olyan metilmagnéziumjodid-oldathoz cse-50 pegtetjük, amelyet 13,4 g magnéziumból és 78,1 g metiljodid 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatából állítottunk elő. A reagenskeveréket 18 órán keresztül forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlés után 200 ml 10%-os vizes sósav-55 -oldattal elegyítjük; ezt követően 2 órán keresztül tovább melegítjük, bepároljuk és a visszamaradó anyagot vízzel felvesszük. A keveréket dietiléterrel extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml ecetsav-60 anhidriddel elegyítjük és gőzfürdőn 1 órán keresztül melegítjük. Az oldószert toluollal együtt azeotropos desztillációval lepároljuk, a kapott termék a 2-(4--acetilamino-fenil)-propén. 67 g 2-(4-acetilamino-fenil)-propén 100 ml dieti-65 lénglikol-dimetiléterrel készített oldatát 0°-on és 12
