167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására

167239 25 26 nitrogénatmoszférában 15 g nátriumbórhidrid, 61 g bórtrifluorid-dietiléterát és 100 ml dietilénglikolmetiléter keverékével elegyítjük. A reagenskeveréket 25°-ra melegítjük, 2 órán keresztül keverjük, majd jégdarabokkal keverjük össze. A keverékhez 100 ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, 1 órán belül 50 ml 30%-os vizes hidrogénszuperoxid-oldattal elegyítjük, majd 2 órán keresztül szo^ bahőmérsékleten keverjük. A vizes és a szerves fázist szétválasztjuk; a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk, és az egyesített szerves oldatokat csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 100 ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oldatot, a keveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, lehűtjük, végül dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva a 2-(4-amino-fenil)-propanolt kapjuk. 15,1 g 2-(4-aminofenil)-propanol, 26,4 g a,a'-dibróm-o-xilol, 30 g nátriumkarbonát és 200 ml dimetilformamid keverékét 4 órán keresztül 100°-ra melegítjük keverés közben. A keveréket lehűlés után szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és vízzel hígítjuk. Dietiléterrel végzett extrahálás, a szerves kivonat vízzel való mosása, szárítása, végül bepárlása után a 2-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propanolt kapjuk. 18. példa 5 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-a-metil-malonsavdietilészter, 50 ml etanol és 40 ml 25%-os vizes káliumhidroxid-oldat keverékét 4 óra hosszat viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50%-os vizes kénsav-oldattal felvesszük, a reagenskeveróket vízfürdőn 10 percig melegítjük, a pH-értéket vizes nátriumhidroxid-oldattal 4-re állítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetátból átkristályosítva a 247—250° olvadáspontú 2-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapjuk. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 25 g 4-klórnitrobenzolból, nátriumhidrid ásványolajos, 50%-os szuszpenziójának 12,6 g-os mennyiségéből, 50 g a-metil-malonsav-dietilészterből és 150 ml hexametil-foszfor-triamidból álló keveréket két és fél napon keresztül 100°-on melegítünk, majd lehűtés után vízre öntjük és dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, majd bepároljuk; a kapott termék az a-metil-a-(4-nitrofenil)-malonsav-dietilészter. 28 g a-metil-o-(4-nitrofenil)-malonsav-dietilészter 150 ml sósavval telített etanollal készített oldatát 1,5 g 10%-os palládiumozott szén katalizátorral keverjük össze és 3 atm nyomáson hidrogénezzük. A hidrogónfelvétel befejezése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. A keveréket vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítva, majd bepárolva az a-(4-aminofenil)-ametil-malonsav-dietilésztert kapjuk. 5 g a-(4-aminofenil)-a-metil-malonsav-dietüészter 5,3 g <x,a'-dibróm-o-xilol, 5 g nátriumkarbonát és 120 ml dimetilformamid keverékét 5 órán keresztül keverés közben 100°-on melegítjük. A keveréket lehűlés után szűrjük, a szűrletet csökkentett 5 nyomáson bepároljuk, a betöményített anyagot vízzel hígítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil ]-malonsav-dietilészter. 10 19. példa 5 g 4-(2-izoindolinil)-acetofenon, 20 ml morfolin, 1 g kén és 0,25 g p-toluolszulfonsav keverékét 16 15 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reagenskeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot, amely a 4-(2--izoindolinil)-tioecetsav-morfolidot tartalmazza, oldjuk 100 ml, 8% káliumhidroxidot tartalmazó 20 etanolban, majd a keveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel felvesszük, az oldatot dietiléterrel mossuk és a pH-értéket sósavval 4-re állítjuk be. Dietiléterrel végzett extrahálás 25 után a szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott termék a 4-(2-izoindolinil)fenil-ecetsav, melynek olvadáspontja 237—239 °C. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthat-30 juk elő: 15,5 g 4-klór-acetofenon, 27 g izoindolin és 60 ml dimetilszulfoxid keverékét 36 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, majd jégre öntjük. A keveréket szűrjük, a maradékot dietiléterrel felvesszük, az oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A ka-35 pott termék a 4-(2-izoindolinil)-acetofenon. 20. példa 10 g 4-aminofenil-ecetsav-etilészter, 16,4 g atf-40 -dibróm-o-xilol, 17,8 g nátriumkarbonát és 250 ml dimetilformamid keverékét 6 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, keverés közben. A reagenskeveréket lehűlés után vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot 45 vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítva az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilésztert kapjuk, mely 118—120°-on olvad. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthat-50 juk elő: 5000 ml vízmentes etanol és 1000 g 4-aminofenil-ecetsav keverékét 5 1/2 órán keresztül keverés és forralás közben — visszafolyató hűtő alkalmazása 55 mellett — száraz klórhidrogéngázzal kezeljük, majd 4 órán keresztül tovább keverjük és melegítjük, ezután 16 órán keresztül 10°-on hűtjük. A keveréket szűrjük, a szűrőn visszamaradó anyagot hideg, vízmentes etanollal mossuk és 8000 ml vízben 60 oldjuk. Az oldatot keverés közben 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat 50 ml-es részletekben végzett adagolásával meglúgosítjuk, majd tovább ker verjük szobahőmérsékleten egy óra hosszat. A kapott csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; a 4-65 -aminofenil-ecetsav-etilészter 47—49°-on olvad. 13