167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására
167239 3 4 21. kötet, 126. oldal (1963), által kifejlesztett adjuvans arthritis-teszt szerint patkányokat éteres érzéstelenítés mellett 0,05 ml 1%-os vizes karragenin szuszpenziónak a 4 lábukba való adagolása útján érzékennyé tettük. 24 óra elteltével 0,1 ml 1%-os, ásványolajjal készült mycobacterium butiricum szuszpenziót fecskendezünk a farok bőrrészébe. A kísérleti vegyületeket 7 nap elteltével az előbb megadott módon 14 napon keresztül gyomorszondával juttattuk az állatok gyomrába. A patkányokat hetekint egyszer megmértük és a szekunder arthritikus sérüléseket, azok számát és erősségét pedig hetenkint háromszor meghatároztuk és a kezeletlen állatoknál észlelt hasonló adatokkal összehasonlítottuk. A gombaölő hatást például in vitro kísérletekkel állapítottuk meg, mimellett gombatörzsekként például Trichophyton-, Microsporum- vagy Epidermophyton-organizmusokat, mint Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum vagy Epidermophyton floccosum fajtákat alkalmaztunk. A gombaölő hatás in vivo kísérletek útján is bizonyítható, például Molinas által [J. Invest. Derm., 25. kötet, 33. oldal (1955)] leírt módszer szerint, amelynek során tengerimalacot a leborotvált hátán egy 10 napos, Sabouraud-agaron tenyésztett Trichophyton mentagrophytes kultúra homogén agar-szuszpenzió jávai megfertőzünk. A vizsgált anyag 0,5—2%-os oldatával vagy ilyen anyagot tartalmazó kenőccsel a kezelést 24 óra elteltével kezdjük és 10 napon keresztül naponta megismételjük. Ezalatt az idő alatt a megfertőzött felület 5 különböző helyéről szőr- és bőrmintákat veszünk és ezek szubkultúráit Mycoselagar-lapokon inkubáljuk, majd növekedésre megvizsgáljuk. A fájdalomcsillapító hatások például Writhingteszt alapján egereken, Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95. kötet, 729. oldal (1957) által kifejlesztett módszer szerint, körülbelül 0,05—0,2 g/kg/nap mennyiségű orális adagolás mellett, bizonyíthatók. A találmány szerinti vegyületek ezért gombaölő és fájdalomcsillapító, különösen gyulladásgátló hatású szerekként, elsősorban ízületi megbetegedések és bőrbántalmak kezelésére alkalmazhatók. Ezek a vegyületek más gyógyászatilag hatásos, értékes vegyületek előállításánál közbeeső termékekként is felhasználásra kerülhetnek. Különösen kifejezett gyulladásellenes tulajdonságokat mutatnak az (la) általános képletű vegyületek, ahol Am 2-izoindolinil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-csoport, mimellett ezekben a gyökökben a gyűrűbeli nitrogénatommal szomszédos gyűrűbeli szénatomok egyike vagy mindkettő egy oxocsoportot tartalmazhat, Ra hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel és R2 hidrogénatomot, valamely legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot, vagy 3—4 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, és ezek legfeljebb 4 szénatomos alküészterei, így a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilészter, vagy sói, különösen ezek gyógyászatilag alkalmazható, nem-toxikus ammónium-, alkálifém-, például nátrium- vagy kálium- vagy savaddíciós sói. Ezek közül a vegyületek közül különösen kiemeljük azokat az (la) általános képletű származékokat, amelyekben Am 2-izoindolinil-csoport, különösen az l-oxo-2-izoindolinil-, valamint az l,3-dioxo-2-izoindolinil-, l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-5 vagy l,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-csoport, Ra pedig hidrogénatomot vagy klór- vagy fluoratomot jelent és R2 ' hidrogénatom vagy metil-, etil-, n-propil- vagy vagy izopropilcsoport, továbbá ciklopropil- vagy ciklopropilmetilesoport lehet, vala-10 mint ezek metil- vagy etilészterei vagy sói, különösen a gyógyászatilag alkalmazható, nem-toxikus ammónium-, nátrium-, kálium- vagy savaddíciós sói; ezek a vegyületek és elsősorban az a-[3-klór-4--(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav az előzőek-15 ben ismertetett vizsgálati rendszerek folyamán 0,001—-0,025 g/kg-os napi adagolás esetén kimagasló gyulladásgátló tulajdonságokat mutatnak. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy 20 a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol AN-, Ph jelentése a fenti és Xx valamely (IIa) általános képletű szabad, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett csoporttá átalakítható csoportot képvisel — kondenzálással, addí-25 cióval, lehasítással, oxidációval, redukcióval, hidrolízissel (Ha) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk át, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet, vagy ennek egy funkcionális származékát —ahol 30 Ph, R1; R 2 jelentése a fenti és X 2 valamely az ANr csoporttá átalakítható csoportot jelent — kondenzálással, dehidratálással vagy transzaminálással AN-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk át, vagy 35 c) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol Ph, R1; R 2 jelentése a fenti és X 2 egy primer aminocsoportot jelent — valamely (Illb) általános képletű vegyület egy reakcióképes származékával — ahol a kétvegyértékű A csoport az aminocsoport 40 nitrogénatomjával együtt a fentiekben az AN-csoportnál megadottat jelenti — reagáltatunk, és kívánt esetben valamely kapott észtert vagy sót a-helyzetben alkilezünk és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyület Ph 45 csoportjába egy klóratomot viszünk be, és kívánt esetben valamely kapott szabad savat egy legfeljebb 4 szénatomos alkilészterré, vagy valamely kapott legfeljebb 4 szénatomos alkilésztert a szabad savvá alakítunk át és/vagy kívánt esetben valamely ka-50 pott szabad vegyületet sóvá, vagy valamely kapott sót szabad vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben a kapott izomerelegyet az egyes izomerekre választjuk szét. Az a) eljárásváltozat szerint a találmány szerinti 55 vegyületeket vagy úgy kapjuk, hogy az Xx csoportot kicseréljük az egész szabad vagy funkcionálisan átalakított (IIa) általános képletű csoporttal, vagy annak egy részével, különösen a karboxilrésszel, vagy úgy, hogy a (IIa) általános képletű csoportot 60 felszabadítjuk egy olyan gyökből, amely a szükséges szénatomszámot már tartalmazza, például úgy, hogy egy reakcióképes karboxilcsoportot vagy alkilidéngyököt átalakítunk. így Xx hidrogénatomot, valamely fématomot 65 vagy fémtartalmú csoportot, vagy egy reakcióképes 2
