167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

167237 19 20 fehér szilárd anyag keletkezik, amelyet leszűrünk, így a kisebb részként XXVII képletű a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-amidot kapunk, Op.: 165— —167°. A nagyobb mennyiségű folyékony részt éterben felvesszük, az oldatot sósavgázzal kezeljük és a keletkezett csapadékot leszűrjük, majd etanol-éter elegyből kikristályosítjuk. így az a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilészter hidrokloridja keletkezik, o. p. 190—192°, amely megegyezik a 6. példában leírt eljárással előállított IX képletű vegyület hidrokloridjával, kitermelés: 54%. 27. példa 3,9 g a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilészter minimális mennyiségű éterrel készített oldatát száraz klórgázzal kezeljük; a klórozás lefolyását vékonyrétegkromatográfíásan követjük. A reakció befejeztével az elegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 20%-os vizes nátriumhidroxidoldattal felvesszük és az elegyet 2 órán át keverés közben gőzfürdőn melegítjük, majd sósavval kissé megsavanyítjuk, vizes dikáliumfoszfátpufferral pufferezzük, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot hexánból kikristályosítjuk; így XXVIII képletű a-(3-klór-4-piperidino-fenil)-propionsavat kapunk. O. p.: 95—97°, kitermelés: 42%. 28. példa 25 g a-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav-etüészter, 26 g 1,5-dibrómpentán, 400 ml dimetilformamid és 65 g N,N-diizopropil-N-etilamin elegyét 80 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd csökkentett nyomáson az eredeti térfogatnak kb. felére pároljuk be. A koncentrátumot leszűrjük, a szüredéket éterrel mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A 4,125 g maradék, amely XXIX képletű a-(3-klór-4-piperidino-fenil)-propionsav-etilésztert tartalmaz és 150 ml 6 n sósav elegyét 15 órán át 100°-on keverjük, majd lehűtjük, vizes nátriumhidroxidoldattal pH 10-re állítjuk be, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük; a szerves oldatot szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot éterből kikristályosítjuk, így az a-(3-klór-4-piperidino-fenil)-propionsav nátriumsóját kapjuk, amely 206—210°-on olvad, kitermelés: 67%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5000 ml vízmentes etanol és 1000 g 4-amino-fenilecetsav elegyen keverés és visszafolyatás közben 5,5 órán át száraz sósavgázt áramoltatunk át; az elegyet további 4 órán át keverjük és forraljuk. 16 órás, 10°-on történő hűtés után az elegyet szűrjük, a szüredéket hideg, vízmentes etanollal mossuk és 8000 ml vízzel oldjuk. 50 ml-es részletekben addig adunk hozzá 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot, míg az oldat bázikus nem lesz, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. így kapjuk a 4-amino-feni-ecetsav-etilésztert. O.p.: 47—49°. 200 g 4-amino-fenil-ecetsav-etilészter 250 ml ecetsavanhidrides oldatát 10 percig állni hagyjuk» majd keverés közben 1500 ml jég-víz elegyre öntjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; így a 4-acetilamino-fenil-ecetsav-etilésztert 5 kapjuk. O.p.: 75—78°. 170 g 4-acetilamino-fenil-ecetsav-etilészter 25 ml éteres oldatát 25 perc alatt 20,38 g nátrium, 2000 ml vízmentes ammónia és néhány vas-III-nitrát-nona-10 hidrát kristály elegyéhez adjuk keverés közben. Ezután 20 perc alatt 120,28 g metiljodid és 50 ml éter elegyét adjuk hozzá és egy órán át keverjük. Az elegyet 50 g ammónium kloriddal kezeljük, majd bepároljuk, a maradékot éterben és híg vizes nátrium-15 hidroxidoldatban felvesszük. A lúgos oldatot éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, így a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilószter keletkezik, Op. 84—86°. A kb. 90%-ig tiszta anyagot rövidutas desztillálókészüléken desztillál-20 juk, és a 170—183°/0,15 Hg mm-en forró frakcióját felfogjuk. 72 g a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilészter 200 ml ecetsavas oldatát klórgázzal kezeljük, ame-25 lyet keverés közben 15—20° hőmérsékleten átbuborékoltatunk az oldaton. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfíásan követjük, melyhez mozgó fázisként éter-hexán 4:1 elegyet használunk, melyben a terméknek 0,8 és a kiindulási anyagnak 0,51 30 Rf-értéke van. A klórozás befejeztével az elegyet bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. A 10,7 Hg mm nyomáson 155—160°-on forró frakció az a-(4--acetilamino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter. 60 g a-(4-acetilamino-3-klór-fenil)-propionsav-35 -etilészter és 200 ml etanol elegyét sósavgázzal telítjük és egy órán át vissza folyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidroxidoldatban felvesszük és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves extrak-40 tumot bepároljuk és a maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk, 95:5 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva. Az így keletkezett a-(4--amino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter 168— 170°-on olvad. 45 29. példa 14,9 g ezüstnitrát, 8,8 g nátriumhidroxid és 88 ml víz és 10,5 g a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)acetaldehid elegyet 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet kovaföldön szűrjük; a szűrletet sósavai semlegesítjük, és liofilizáljuk. A maradékot ismételten kis mennyiségű metanolrészletekkel trituráljuk és szűrjük. A metanolos oldatokat bepá-55 roljuk; a maradékot 10 ml acetonitrillel és 12 ml bisz-(trimetilszilil)-trifiuorecetsavamiddal felveszszük. Az oldatot szűrjük; a szűrletet bepároljuk és a keletkezett trimetilszililésztert lassan rövidutas desztillálókészülékben 0,02 Hg mm nyomáson 60 desztilláljuk. A 120° fürdőhőmérsékleten nyert frakciót 10 ml vizes metanolban oldjuk; az oldatot 20 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk. így a maradékból XXX képletű a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsavat kapunk, amely metanolból át-65 kristályosítva 149—151°-onolvad,kitermelés: 21%, 10