167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

167237 21 22 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,7 g nátriumhidrid és 120 ml vízmentes dimetilszulfoxid elegyét egy óra alatt 60—70°-on nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd 120 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítjuk és 49,1 g trimetilszulfóniumjodid 195 ml dimetilszulfoxidos oldatával kezeljük; az elegyet kb. —10° hőmérsékleten olyan gyorsan adjuk hozzá, ahogy az csak lehetséges. Egyperces keverés után 22,9 g (ciklopropil)-(4-piperidino-fenil)-keton 195 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá és az elegyet 5—10 percig keverjük, majd zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A szűrletet háromszoros térfogatú vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot nyolcszor vízzel és egyszer telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így l-ciklopropil-l-(4-piperidino-fenil)-etilénoxidot kapunk. 1,9 g vízmentes p-toluolszulfonsav 600 ml benzolos oldatát 23 g l-ciklopropil-l-(4-piperidinofenil)-etilénoxiddal kezeljük; az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-acetaldehidet. 30. példa 1 g a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsav és 10 ml telített metanolos sósavoldat elegyét gőzfürdőn melegítjük és lassan bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük; a szerves oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot rövidutas desztillálókészüléken desztilláljuk. A 0,1 Hg mm-en 118° forráspontú frakció a XXXI képletű a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsav-metilészter, kitermelés: 92%. 31. példa 24 g a-ciklopropil-o-(4-piperidino-fenil)-acetaldehid 200 ml acetonos oldatát lassan keverés közben és —15 -20° hőmérsékleten olyan krómsavoldathoz adjuk, amelyet úgy készítettünk, hogy 10 g krómtrioxid és 16 g koncentrált kénsav elegyét vízzel 100 ml-re töltöttük fel. Az elegyet 2 órán át tovább keverjük, és 16 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 600 ml vízzel hígítjuk és 10-szer 100—100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk; a maradékot 36 ml bisz-(trimetilszilil)-trifluor-ecetsavamid és 20 ml acetonitril elegyével felvesszük. Az elegyet beparoljuk; a maradékot magas vákuumban desztilláljuk és a desztillátumot vizes metanollal felvesszük. 16 órás állás után az oldatot bepároljuk, és a maradékot metanolból kikristályosítjuk; így a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsavat kapunk. Op.: 148—150°. 32. példa 120 g 4-(4-metil-piperazino)-acetofenon, 350 ml morfolin, 40 g kén és 5 g p-toluolszulfonsav elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük; az elegyet éterrel extraháljuk, 5 a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonból kikristályosítjuk, amikor is XXXII képletű 4-(4-metil-piperazino)-fenil-tioecetsav-morfolidot nyerünk. O. p. 208—211°. A kiindulási anyagot a következőképpen állít-10 hatjuk elő: 100 g 4-fluor-acetofenon, 150 g 1-metil-piperazin és 250 ml dimetilszulfoxid elegyét 24 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd jeges vízre öntjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; 15 az így keletkezett 4-(4-metil-piperazino)-acetofenon 98—99°-on olvad. 33. példa 20 75 g 4-(4-metil-piperazino)-fenil-tioecetsav-morfolid, 400 ml víz, 200 ml etilénglikol és 150 g káliumhidroxid elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és éterrel mossuk. Hidegen történő állás során a vizes fázisban csapadék keletkezik, 25 ezt leszűrjük és 1/n sósavval felvesszük. A savas oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot izopropanolban felvesszük és az oldatot bekoncentráljuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. így nyerjük a 30 XXXIII képletű 4-(4-metil-piperazino)-fenilecetsavat. O. p.: 220—223°, kitermelés: 35%. 34. példa 35 25 g 4-morfolino-fenil-ecetsav-etilészter 25 ml éteres oldatát keverés közben 20 perc alatt 3,86 g nátriumamid és 700 ml folyékony ammónia elegyéhez adjuk; további 30 percig keverjük a reakcióelegyet. Ehhez fél óra alatt 14,1 g metiljodid 20 ml 40 éteres oldatát adjuk, két órán át keverjük, és bepároljuk. A maradékot 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban felvesszük és éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot etanolos sósavoldattal trituráljuk. így ju-45 tunk a XXXIV képletű a-(4-morfolino-fenil)-propionsav-etilészter hidrokloridjához. Op. 157—160°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 40 g 4-morfolino-fenil-ecetsav és 200 ml telített etanolos sósavoldat elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 5%-os vizes nátriumhidroxidoldat ban felvesszük; az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 55 4-morfolino-fenil-ecetsav-etilészter keletkezik. 35. példa 12 g a-(4-morfolino-fenil)-propion sav-etilészter-60 -hidroklorid és 100 ml 25%-os vizesnátriumhidroxid oldat elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 2 n sósavval semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot éter-petroléter 65 elegyből kikristályosítjuk. Az így keletkezettXXXV 11