167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

17 lidino-fenil-ecetsavat kapunk. Op.: 194—196°. kitermelés: 47%. 20. példa 35,8 g 4-amino-fenil-ecetsav-etilészter, 600 ml dimetilformamid, 86,4 g 1,4-dibrómbután és 156 g N,N-diizopropil-N-etilamin elegyét 45 órán át gőzfürdőn melegítjük majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet éterrel extraháljuk, és a szerves extraktumot, amely a 4-pirrolidino-fenil-ecetsav-etilésztert tartalmazza, 2 n sósavval mossuk. A vizes oldatot vizes nátriumhidroxidoldattal erősen lúgosra állítjuk és teljes oldódásig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, éterrel mossuk, óvatosan 2 n sósavval pH = 4—5 értékre állítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bekoncentráljuk, a koncentratumot petroléterrel hígítjuk és a keletkezett csapadékot leszűrjük. Az így keletkezett XXII képletű 4-pirrolidino-fenilecetsav 138—141°-on olvad, kitermelés: 32%. 21. példa 4,37 g nátriumamid és 500 ml folyékony ammónia elegyét lassan keverés közben 20 g 4-pirrolidino-fenil-ecetsav-etilészterrel egyesítjük, majd ezt követően 14,04 g metiljodidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml jéghideg 20%-os vizes foszforsavban felvesszük, az elegyet vizes nátriumhidroroxidoldattal meglúgosítjuk (pH 8—9-re), és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így nyerjük a XXIII. képletű nyers a-(4-pirrolidino-fenil)-propionsav-etilésztert, melyet tisztítás nélkül a megfelelő savvá hidrolizálunk. 22. példa 15 g a-(4-pirrolidino-fenil)-propionsav-etilészter és 200 ml 25%-os vizes káliumhidroxidoldat elegyét egy órán át 100°-on melegítjük,, majd lehűtjük és sósavval pH 4—5-re savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bekoncentráljuk, majd a forró koncentratumot petroléterrel zavarosodásig higítjuk. A hidegen képződött csapadékot leszűrjük, a keletkezett XXIV képletű a-(4-pirrolidino-fenil)-propionsav 142°-on olvad, kitermelés: 25%. 23. példa 100 g 4-N-hexametilamino-acetofenon, 300 ml morfolin, 25 g kén és 2 g p-toluolszulfonsav elegyét 16 órán át keverve visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson az eredeti térfogatnak kb. a felére bepároljuk. A koncentratumot lehűtjük és 500 ml metanolra öntjük; az elegyet 16 órán át 4°-on tartjuk, majd szűrjük. A szűredéket metanolból kikristályosítjuk; az így keletkezett XXV képletű 4-N-hexametilénamino-fenil-tíoecetsav-morfolid 127—129°-on olvad. 18 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 100 g 4-fluor-acetofenon, 150 g hexametilénamin, és 250 g dimetilszulfoxid elegyét 3 órán át gőzfür-5 dőn melegítjük. A keletkezett oldatot jégre öntjük, és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 4-N-hexametilénamino-acetofenont kapunk, Op.: 44—46°. A megfelelő 4-N-hexamtilénamino-fenil-tioecet-10 sav-morfolidot (Op.: 122—124°) ugyanilyen módon állítjuk elő. Az ehhez alkalmazott kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 100 g 4-fluor-acetofenon, 200 g heptametilénamin és 200 ml dimetilszulfoxid elegyét 24 órán át 15 gőzfürdőn melegítjük, majd jégre öntjük. Az elegyet 15 percig keverjük; a sárga szilárdanyyagot leszűrjük és vízzel mossuk, így nyerjük a 4-N-heptametilénamino-acetofenont. Op.: 45—47°. 20 24. példa 100 g 4-N-hexametilénamino-fenil-tioecetsavmorfolid és 500 ml 25%-os káliumhidroxid 1:2 etilénglikol-víz-elegyes oldat keverékét addig forraljuk visszafolyatás közben, míg homogén elegyet 25 kapunk, majd leszűrjük. A szűrletet éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd ismét éterrel mossuk. A vizes fázist dikáliumhidrogénfoszfát lassú hozzáadásával pH 4,5-re állítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bekoncent-30 ráljuk, a koncentratumot petroléterrel hígítjuk és így XXVI képletű 4-N-hexametilénamino-fenilecetsav keletkezik. Op.: 100—102°, kitermelés: 66%. A megfelelő hidroklorid 148—151°-on olvad. 35 25. példa 3780 ml dimetilformamid, 250 g 4-amino-fenil-ecetsav-etilészter, 690 g 1,5-dibrómpentán és 840 g nátriumhidrogénkarbonát elegyét keverés közben 40 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson 800 ml végtérfogatra bepároljuk és szűrjük. A szüredéket éterrel mossuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot desztilláljuk, amihez először egy 30 cm-es töltött kolonnát hasz-45 nálunk. A 24°/0,16 Hg mm és 142°/17 Hg mm közötti forrásponton átdesztilláló frakciókat eldobjuk és a maradékot kolonna nélkül desztilláljuk. így 4-piperidino-fenil-ecetsav-etilészter keletkezik, amely azonos az 5. példában leírt eljárással előállított IX 50 képletű termékkel, kitermelés: 69%. 26. példa 2000 ml vízmentes ammónia és 9,5 g nátrium-55 amid elegyét 50 g 4-piperidino-fenil-ecetsav-etilészter 150 ml éteres oldatával kezeljük, amelyet 20 perc alatt csepegtetünk hozzá. Keverés közben 20 perc alatt 33 g metiljodid 100 ml éteres oldatát adjuk hozzá és további 15 órán át keverjük. Ezután 60 50 g ammóniumkloridot adunk hozzá, az ammóniát gőzfürdőn lepároljuk, és a maradékot éterrel felvesszük. Az elegyet vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk; az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist egy másik részlet éterrel extraháluk és az egye-65 sített szerves fázisokat bepároljuk. 16 órás állás után 9