167235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-oxo- 2,3-dihidro-1,4-benzoxazin származékok előállítására
167235 9 10 ráltuk. Az ecetsavoldatot 0,10 ml/10 testsúlyg II. táblázat mennyiségben adtuk az állatoknak. A tanulmányozott terméket a fájdalom kiváltása előtt 30 perccel adtuk be 10 véletlenszerűen kiválasztott hím egérnek. A %-os analgetikus aktivitást a kezeletlen állatokhoz viszonyítva megállapítható reakciószámcsökkenés alapján számítottuk ki. 3. ödémaellenes hatás Kaolin ödéma csökkentése patkányokon Wilhelmi és Domenjoz szerint. [Arz. Forsch 1, 151 (1961)] A tanulmányozott vegyületet orálisan 8 véletlenszerűen kiválasztott hím patkányt tartalmazó csoportoknak adtuk be 30 perccel a kaolinnal végzett kezelés előtt. A kaolinos kezelés során az állatok 0,15 ml 10%*os kaolinszuszpenziót kaptak a talpukba. A mancs térfogatát az irritáló anyag injektálása után 5 órával plethysmográffal mértük meg. Az ödéma %-os nagyságát a mancs kezdeti térfogata alapján számítottuk ki. A vegyületek százalékos hatása megfelel az ödéma %-os csökkenésének. (A kezelt állatok átlagos ödématérfogata és a kezeletlen állatok hasonló értéke alapján számolva.) A vizsgálatok során kapott eredményeket az I., II. és a III. táblázatban tüntettük fel. Az I. és a II. táblázatok az analgetikus aktivitáshoz viszonyított toxicitásértékeket is megadják. I. táblázat akut toxicipélda- tás, LD50 per szám os egéren, mg/kg ED50 Eddyteszten, mg/kg ED50 Koster-teszten, mg/kg 1 2 3 7 9 10 12 13 amidopirin 850 1660 1700 •1000 •1500 -1500 -1500 1500 1850 63 61 200 300 100 200 300 100 300 57 60 100 300 80 300 300 100 120 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Az I. táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány tárgyát képező előállított vegyületek analgetikus teszteken mért orális ED50 értéke 300 mg/kg vagy annál kisebb érték A II. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitását és analgetikus hatását tüntettük fel, ebben az esetben azonban az analgetikus hatásokat %-os értékekben fejeztük ki. Az állatok 200—400 mg/kg vizsgált terméket kaptak orális úton. akut toxiciEddy-teszt Koster-teszt; példatás, LD . o0 szam per os egeren-%-os hatás 400 mg/kg mg/kg orális dózisban 4 >1500 42% 68% 5 >1500 60% 66% 6 >1500 • 52% 46% 14 >1500 43% 35% 16 >1500 28% 51% %-os hatás 200 mg/kg orális dózisba,n 8 1200 5% 21% 11 >1000 • 16% 10% 15 >1500 14% 20% *Ezt a hatást azokban az esetekben adtuk meg, amelyekben 400 mg/kg orális dózisnál toxikusság jelei mutatkoztak. A táblázatok eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rend^ kívül nagy analgetikus hatással rendelkeznek. E vegyületek hatása legalább megegyezik az aminopirin hatásával, egyes termékek azonban ötször hatásosabbak az aminopirinnél. Különösen erős hatással rendelkezik a 2- metil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxi-propil) -6-klór-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin és a 2-etil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxi-propil)-6-klór-2,3-dihidro-l,4--benzoxaxjn: e vegyületek p.o. ED50 értéke 60 mg/kg mind a hővel, mind a kémiai úton kiváltott fájdalmi reakcióval szemben. A III. táblázatban a vegyületek ödémaellenes }iatását adtuk meg. A hatást az ismert gyulladásgátlószer fenilbutazon eredményeível vetettük össze. Az eredmények összehasonlíthatóságának biztosítására a táblázatot kiegészítettük a vegyületek egéren mért orális toxicitásával. III. táblázat 1 példa szám akut toxicitás, LDS0 egéren, mg/kg Kaolinödémateszt, ED50 orális adagolásnál mg/kg 60 65 3 7 11 14 15 16 fenil-butazon 1700 1000 1000 1500 1500 1500 540 200 400 200 400 400 400 200 Az eredmények alapján megállapítható, hogy a 3. példa szerinti eljárással előállított 3-oxo-4-(2,3-5
