167231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinszármazékok előállítására

167231 5 6 A hatóanyagokat ésaleeitint homogénen eloszlatjuk a megolvasztott kúp masszában. Ezután az elegyet kúp formákba öntjük, ahol megszilárdul. A megadott anyagmennyiség 1000 darab 1832 mg súlyú kúp előállításához elegendő. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa eritro-l-(l,4-Benzodioxán-6-il)-2-[4-](o-tolil)- 1-piperazino ]-propanol-0-acetát-hidrokk>rid a) 6-(2-Brómpropionil)-l,4-benzodioxán 417 g (2,18 mól) 6-propionil-l,4-benzodioxánt feloldunk 1,5 liter éterben. 30 °C-on lassan hozzáadunk 112 ml (2,18 mól) brómot. Az adagolás befejezése után az elegyet még 30 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük 1 liter metanollal, lehűtjük, leszűrjük és szárítjuk. Hozam: 491 g (83%); olvadáspont: 91—92 °C. b) 3',4'-Etiléndioxi-2-[4-(o-tolil)-l-piperazino]-propiofenon-dihidroklorid 90 g (0,33 mól) a) lépésben előállított brómketont feloldunk 1000 ml benzolban. Először hozzáadunk 1,5 ml izopropilamint, majd 116 g (0,66 mól) o-tolil-piperazint. Szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, lehűtjük és a kivált o-tolilpiperazin-hidrobromidot leszűrjük. A benzolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml metanolban felvesszük és éteres sósav-oldattal összekeverjük. 600 ml metilizobutilketon hozzáadása után addig melegítjük 80°C-on (miközben az éter legnagyobb részét a leszálló hűtőn ledesztilláljuk), amíg tiszta oldat nem keletkezik. Lehűlés után a terméket leszűrjük és szárítjuk. Hozam: 97 g (67%). c) eritro-l-( l,4-Benzodioxán-6-il)-2- [4-(o-tolil)-l-piperazino]-propanol 22,0 g (0,05 mól) 3',4'-etiléndioxi-2-t4-(o-tolil)-l-piperazino]-propiofenon-dihidrokloridot 200 ml vízben szuszpendálunk, és híg ammónia-oldat hozzáadásával gyengén meglúgosítjuk. Ezután etilacetáttal extraháljuk, metanollal 1:1 arányban felhígítjuk és Raney-nikkel hozzáadása után hidrogénezzük. A számított hidrogén-mennyiség felvétele után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 9 g (51%); olvadáspont: 127—128 °C. d) eritro-l-(l,4-Benzodioxán-6-il)-2-[4-]o-tolil)-l-piperazino]-propanol-0-acetát-hidroklorid 7,4 g (20 mól) c) lépésben előállított eritro-propanol-származékot keverés közben, 50 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után egy órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk és számított mennyiségű tömény sósavat adunk hozzá. Vízzel 1:1 arányban felhígítjuk, 30 percen át keverjük, leszűrjük és alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 75 g (84%); olvadáspont: 232—-235 °C. 2. példa treo-l-(l,4-Benzodioxán-6-il)-2-[4-(o-tolil)-l-piperazino]-propanol-0-acetát-hidroklorid a) treo-l-(l,4-Benzodioxán-6-il)-2-[4-(o-tolil)-l-piperazJno]-propanol 36,6 g (0,1 mól) (1. b) példa szerinti 3',4'-etiléndioxi-2- [4-(o-tolil)-l-piperazino]- propiofenont, amelynek olvadáspontja 116 °C, feloldunk 100 ml alkoholban. 10—15°C-on hozzáadunk 1,9 g (0,05 5 mól) nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 21 g (57%); olvadáspont: 10 109—111 °C. b) treo-l-(l,4-Benzodioxán-6-il)-2-[4-(o-tolü)- 1-piperazino ]-propanol-0-acetát-hidroklorid 18,4 g (0,05 mól) a) lépésben előállított treo-alkoholt 100 ml ecetsavanhidriddel 1 órán át forralunk 15 visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot metanolban feloldjuk és hozzáadjuk a számított mennyiségű tömény sósavat. Vízzel felhígítjuk, a teljes kristályosodásig keverjük, leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 20 Hozam: 15,3 g (68%); olvadáspont: 218—220°C. 3. példa eritro-l-(l,4-Benzodioxán-6-il)-2-[4-(o-tolil)-l-25 piperazino]-propanol-0-önantát-hidrokloríd 9,2 g (25 mmól) eritro-l-(l,4-benzodioxán-6-il)-2-[4-(o-tolil)-l-piperazino]-propanolt feloldunk 50 ml acetonitrilben és 3,7 g (25 mmól) önantsavklorid hozzáadása után 45 percen át forraljuk visz-30 szafolyató hűtő alkalmazásával. A reakció befejeződése után lehűtjük, vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot alkoholban feloldjuk és éteres sósav-oldattal gyengén megsavanyítjuk. Lehűtjük, 35 leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam : 6,0 g (46,5%); olvadáspont: 215—216 °C. 4. példa 40 eritro-l-(3,4-Metiléndioxifenil)-2- [4-(2,4-xilil)-l-piperazino)-propanol-0-butirát-hidroklorid Az La)—c) példa szerinti módon eljárva és 3,4--metiléndioxipropiofenonból kiindulva állítjuk elő az eritro-l-(3,4-metilóndioxifenil)-2- [4-(2,4-xilil)-l-45 -piperazinoj-propanolt, amelynek olvadáspontja 131—132 °C. A termék 2,4 g-ját (6,5 mmól) 30 ml vajsavanhidriddel 1 órán át keverjük 140—150 °C-on. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot alkoholban feloldjuk és híg sósav-50 oldattal gyengén megsavanyítjuk. Leszűrjük és alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 2,0 g (65%); olvadáspont: 227—228°C. 5. példa 55 eritro-N-n-Butil-l-( l,4-benzodioxán-6-il)-2- [4 -(anaftil)-l-piperazino]-propil-uretán-hidroklorid 1,5 g (0,37 mmól) eritro-l-(l,4-benzodioxán-6-il) 60 -2-[4-(o-naftil)-l-piperazino]-propaholt (olvadáspont: 132—133 °C) feloldunk 30 ml benzolban és összekeverjük 0,4 g n-butilizocianáttal. 1 órán át keverjük 70 °C-on, lehűtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alkoholban fel-65 oldjuk és 2 n sósavval gyengén megsavanyítjuk. 3