167228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-tirozin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VII. 20. (BO-1386) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbségei: 1971. VII. 22. (P 21 36 675,6) 1972. I. 03. (P. 22 00 041,5) 1972. IV. 01. (P 22 16 097,0) Közzététel napja: 1975. ápr. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. 167228 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 101/30, 101/28 /•:|-|. Feltalálók: dr. Renth Ernst-Otto vegyész, dr. Schramm Kurt vegyész, dr. Mentrup Anton vegyész, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: C. H. Boehringer Sohn cég, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás L-tirozin-származékok előállítására Ismeretes, hogy bizonyos racém aminosavak az N-acü-aminosavakon át anilinnal való enzimes reakció útján rezolváhatók. Közölték például, hogy a karbobenzoxiglicin anilinnal 4,6 pH-nál így reagál. Más N-acil-aminosavaknál viszont az ilyen átalakulás egyáltalán nem következik be. A közölt körülmények között a tirozinszármazékok sem így reagálnak, hanem csaknem tiszta DL-N-acil-tirozinanilid keletkezik. (Greenstein—Winitz: „Chemistry of amino acids", 1. kötet 133—136. oldal.) Meglepetéssel tapasztaltuk tehát, hogy bizonyos meghatározott körülmények között optikailag tiszta L-N-benzoxi-3-metoxi-tirozilanilidhoz lehet jutni. A találmány tárgya eszerint új eljárás az I általános kópletű L-tirozin-származékok előállítására. Ebben a képletben R hidrogénatomot vagy hidroxil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoportot és R-L hidroxilcsoportot vagy kevés szénatomos alkoxicsoportot jelent, de R és R1 közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent. Az elsősorban a Parkinson-kór kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használható I általános képletű racém vegyületek előállítását és a megfelelő diasztereoizomerek útján való rezolválását a J. Am. Chem. Soc. 73, 5386 (1957), a Helv. Chim. Acta 35, 1776 (1952) és a német szövetségi köztársasági 1493 643 számú közzétételi és 2 100 445 számú nyilvánosságrahozatali irat már ismertette. Az 1 964 420 számú német szövetségi köztársa-10 15 20 25 30 sági nyilvánosságrahozatali iratban eljárást közöltünk a DL-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alaninnak segédbázisként dehidroabietilaminnal való rezolválására. Az ott közölt 1. példa szerint az L-3,4-dihidroxi-fenilalanin (L-3-hidroxi-tirozin) 55% hozammal állítható elő, a termék olvadáspontja 281—282 C° és [a]*4

=—11,8 (c=l,l n sósavban). Ugyanott a 2. példa szerint az L-4-hidroxi-3-metoxi-fenilalanin (L-3-metoxi-tirozin) hozama 44%, olvadáspontja 233—236 °C és [a]|4

= — 5,8 (c=l,l n sósavban). Ezeket az adatokat ugyanezekre a vegyületekre alább a 7., illetve 3. példában közölt adatokkal összehasonlítva kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással az adott két vegyület mintegy 15, illetve 60%-kal jobb hozammal állítható elő, és az olvadáspontjaik, 290 °C, illetve 241—242 °C, lényegesen magasabbak, ami nagyobb tisztaságra vall, és forgatóképességük is nagyobb, ami a tökéletesebb rezolúciót bizonyítja. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R és Rx a fenti jelentésűek — 5 és 7 pH közötti pufferolt vizes oldatban egy ebben a pH tartományban aktív proteáz, nevezetesen papain és kívánt esetben cisteiniumklorid jelenlétében anilinnal reagáltatva közvetlenül előállítjuk a megfelelően szubsztituált optikailag aktív L-N-benzoil-m-(illetve-p-)-tirozilanilidet, és azt erős ásványi savas közegben hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás első lépésében 167228