167219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoilfenilguanidinek, valamint az ilyeneket tartalmazuó gyógyászati készítmények előállítására

167219 mint 2 993 502 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás) és az ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. Előállításukkor az ismert N-aciltiokarbamidokból indulnak ki (például Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft 6, 755 (1873), Ann, chim. (5) 11, 313 (1877), J. Amer. Chem Soc. 62, 3274 (1940)), amelyeket szintén ismert módon alkilezőszerekkel, így alkilhalogenidekkel, — szulfátokkal és -szulfonátokkal a megfelelő S-alkil-N-acil-izotiokarbamidokká alakítanak (például J. org. Chem. 30, 560, (1965), Chem. Pharm. Bull (Tokio), 9, 245 (1961)). Ezeket az S-alkil-N-acil-izotiokarbamidokat ezután halogénhangyasavészterekkel vagy piroszénsavdialkilészterekkel (Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft 71, 1797 (1938)) S-alkil-N-acil-N'-alkoxikarbonil-izotiokarbamidokká alakítják. Ez az utolsó reakció lényegében az S-alkil-izotiokarbamidok klórhangyasavalkilészterrel végzett ismert szubsztitúciójának felel meg [J. Amer. Chem. Soc. 52, 3326 (1930)]. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható izotiokarbamidok példáiként megnevezzük az alábbi vegyületeket: N,N'-bisz-metoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamid, (op.: 99—100 °C), N,N'-bisz-etoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamid, (op.: 50—51 °C), N-etoxikarbonil-N'-propionil-S-metil-izotiokarbamid, (op.: 92—94°C), N-metoxikarbonil-N'-propionil-S-metil-izotiokarbamid, (op.: 97—99 °C), N-etoxikarbonil-N'-benzoil-S-metil-izotiokarbamid, (op.: 79—80°C). A kiindulási anyagként alkalmazható 2-amino-4--benzoil-anilin-származékok még nem ismertek, azonban az irodalomból ismert eljárások analógiájára könnyen előállíthatók. így például a 2-amino-4-benzoil-acetanilidet kétlépéses eljárással állíthatjuk elő az ismert 2-nitro-4--benzoil-anilinből (például Ber. dtsch. ehem. Ges. 47, 2778) a C) reakcióegyenlet szerint. A kiindulási anyagként alkalmazható 2-amino-4--benzoil-anilin származékok példái az alábbiak: 2-amino-4-benzoil-acetanilid, 2-amino-4-benzoil-propionanilid, 2-amino-4-benzoil-butirilanilid, 2-amino-4-benzoil-izo-butiranilid, 2-amino-4-benzoil-ciklopentánkarbonanilid, 2-amino-4-benzoil-ciklohexánkarbonanilid, 2-amino-4-benzoil-benzanilid. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor hígítószerként az összes poláris szerves oldószer szóba jön. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol, valamint azok vízzel alkotott elegyei, ketonok, így aceton (vízzel keverve is), valamint az éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor reakciót gyorsító katalizátorként beadagolt savakat lényegében az ismert szerves vagy szervetlen savak közül tetszés szerint választhatjuk ki. Előnyösen azonban a könnyen hozzáférhető, technikailag jelentős képviselőit alkalmazzuk ezeknek a csoportoknak. Példaképpen megnevezzük a sósavat, kénsavat, salétromsavat, hangyasavat, ecetsavat, ptoluolszulfonsa vat. A reakcióhőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk, általáan 50 °C és 120 °C közötti 5 hőmérsékleten, előnyösen 60 °C és 100 °C között végezzük a reakciót. A reakciót általában normál nyomáson valósítjuk meg. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor 1 mól 2-amino-4-benzoil-anilin-származékra 1 mól 10 izotiokarbamidetert adagolunk. Ezt a mennyiséget legfeljebb J;20%-kal léphetjük túl vagy ennyivel adagolhatunk kevesebbet lényeges kitermeléscsökkenés nélkül. A reakciót előnyösen forrásban lévő oldószerben valósítjuk meg, melléktermékként 15 alkilmerkaptán keletkezik. A végtermékek a reakcióelegy lehűlésekor kristályosan leválnak és szűréssel elválaszthatók és adott esetben átoldással, illetve átkristályosítással tisztíthatók. 20 Üj hatóanyagokként megnevezzük az alábbiakat: N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N'-metoxikarbonil-N"-propionil-guanidin, N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N'-etoxikarbonil-N"-propíonil-guanidin, 25 N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N'-izo-propoxikarbonil-N "-propionil-guanidin, N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N'-szek-butoxi-karbonil-N"-propionil-guanidin, N-(2-propionamido-5-benzoil-fenil)-N'-metoxikar' 30 bonil-N"-propionil-guanidin, N-(2-butiramido-5-benzoil-fenil)-N'-metoxikarbo-nil-N "-propionil-guanidin, N-(2-ciklopentánkarbonamido-5-benzoil-fenil)-N'metoxikarbonil-N"-propionil-guanidin, 35 N-(2-ciklohexánkarbonamido-5-benzoil-fenil)-N'metoxikarbonil-N"-propionil-guanídin, N-(2-benzamido-5-benzoil-fenil)-N'-metoxikarbonil- N " -propionil-guanidin, N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N'-metoxikarbonil-40 N-"-acetil-guanidin, N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N'-metoxikarbonil--N"-butiril-guanidin, N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N'-metoxikarbonil-N"-benzoil-guanidin, 45 N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N',N"-bisz-metoxikarbonil-guanidin, N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N',N"-bisz-etoxikarbonil-guanidin, N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N',N"- bisz-50 -propoxikarbonil-guanidin, N-(2-acetamido-5-benzoil-fenil)-N',N"-bisz-szek-butoxikarbonil-guanidin, N-(2-propionamido-5-benzoil-fenil)-N',N"-bisz-metoxikarbonil-guanidin, 55 N-(2-butiramido-5-benzoil-fenil)-N',N"-bisz-metoxikarbonil-guanidin, N-(2(-izo-butiramido-5-benzoil-fenü)-N',N"-bisz--metoxikarbonil-guanidin, N-(2-ciklopentánkarbonamido-5-benzoil-fenil)-N', 60 N" -bisz-metoxikarbonil-guanidin, N-(2-ciklohexánkarbonamido-5-benzoil-fenil)--N',N"-bisz-metoxikarbonil-guanidin, N-(2-benzamido-5-benzoil-fenil)-N',N"-bisz-metoxikarbonil-guanidin, 65 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyü-2