167206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,10,14B-hexahidro-pirimidino ő3,4-A] dibenzo [C,F]azepinek, -pirimidino[3,4-D]dibenzo [B,F](1,4) diazepinek, 1,3,4,14B-tetrahidro- 2H-pirimidino [3,4-D] dibenzo [B,F] (1,4) oxazepinek és -tiazepinek előállítására

167206 6 antagonizmus reakcióban pozitív hatást mutatnak, ami azt jelenti, hogy ezeket a vegyületeket antidepresszív anyagokként alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszert nagymértékben befolyásolják. Az agresszió esetében kifejtett kedvező hatás azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek előnyös félelemoldó hatással is rendelkeznek. A biológiai hatás értékelésére a rezerpin-antagonizmus-vizsgálatot alkalmazzuk. A vizsgálat során a rezerpin által előidézett testhőmérsékletcsökkenóst a kísérleti antidepresszív anyagokkal gátoljuk. A vegyület hatásosságát a hőmérsékletcsökkenés 5 gátlásában mutatott százalékos hatás alapján értékeljük. A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázat tünteti fel: rezerpin antagonizmus toxicitás Vizsgált vegyület X jelentése Szubsztituensek gátlása %-ban LD5C i (40 mg/kg (egereken i.p.) i. p. dózis mellett 1. példa szerinti vegyület —CH2

— 3—CH3 62,5% 100 300 4. példa I. vegyülete —0— 3—CH3 77 % 200 300 2. példa szerinti vegyület —CH2

— — 35 % 200 300 4. példa 5. vegyülete —o— 3,7-dimctil 53 % 200 300 1. példa szerinti vegyület balraforgató módosulata —OH,— 3—CH3 66 % 200 300 1. példa szerinti vegyület jobbraforgató módosulata —CH2

— 3—CH3 30 % 200 300 4. példa 6. vegyülete —O— 3,13-dimetil 80 % 200 300 A vegyületeket oriálisan és parenterálisan alkalmazhatjuk. A dózis értéke 0,01—10 mg/testsúly kg között van. Ismert segédanyagokat alkalmazva a hatóanyagokat tablettává, drazsévá, kapszulává alakítjuk. Megfelelő oldószerrel vagy folyadékkal oldatot, emulziót, szuszpenziót vagy injekciót állíthatunk elő. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő. 3-metil-l, 2, 3, 4, 10, 14b-hexahidro-pirimidino [3, 4-a]dibenzo-[c, f]azepin, 3-metil-l, 3, 4, 14b-tetrahidro-2H-pirimidino [3, 4-d]dibenzo-[b, f] (1, 4)oxazepin, 3, 11-dimetil-l, 3, 4, 14b-tetrahidro-2H-pirimidino[3, 4-d]-dibenzo[b, f] (1, 4)oxazepin. HCl, 3-metil-7-triíluorometil-l, 3, 4, 14b-tetrahidro-2H-pirimidino-[3, 4-d]dibenzo[b, f] (1, 4) tiazepin, 3-metil-13-kloro-l, 3, 4, 14b-tetrahidro-2H-pirimidino[3, 4-d]-dibenzo[b, f] (1, 4)oxazepin, 3, 10-dimetil-13-metoxi-l, 2, 3, 4, 10, 14b-hexahidro-pirimidino- [3, 4-d]dibenzo [b, f ] (1,4)diazepin. A találmány szerinti vegyületek az 1—6 képleteken feltüntetett számozás szerint nevezzük el. Az 1 képletű vegyület megnevezése: 1, 3, 4, 14b-tetrahidro-2H-pirimidino [3, 4-d] dibenzo[b, f] (1, 4)-oxazepin. A 2 képletű vegyület megnevezése: 1, 3, 4, 14bterahidro-2H-pirimidino[3,4-d] dibenzo[b, f] (1,4)tiazepin. A 3 képletű vegyület megnevezése: 1, 2, 3, 4, 10, 14-b-hexahidro-pirimidino[3, 4-d] dibenzo [b, f] (1, 4)-diazepin. A 4 képletű vegyület megnevezése: 1, 2, 3, 4, 10, 14b-hexahidro-pirimidino[3, 4-a] dibenzo [c, f ] azepin. Abban az esetben, ha X jelentése oxigénatom, az 5 képletű vegyület megnevezése: 11-aminoetil-10, ll-dihidro-dibenzo[b, f] (1, 4,) oxazepin ha 30 35 40 45 50 55 60 65 kénatom: 11-aminoetil-lÖ, 11-dihidro-dibenzo [bj f] (1, 4) tiazepin, ha nitrogénatom: 11-aminoetil-10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b, e] (1, 4) diazepin. A 6 képletű vegyület: 6-aminoetil-5, 6-dihidro-HH-dibenzo[b, e] azepin vagy 6-aminoetil-5, 6-dihidro-morfantridin. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják: 1. példa 3-metil-l, 2, 3, 4, 10, 14b-hexahidro-pirimidino [3, 4-a] dibenzo-[c, f] azepin-fumarát: 2 g 6-metilaminoetil-5,6-dihidro-llH-dibenzo [b, e]azepint (Op.: 124—127 °C oldunk fel 25 ml 96%-os etanolban. Az oldathoz 10 ml 35%-os vizes formaldehidet adunk, ezt követően az elegyet 30 percig állni hagyjuk. Az elegyet 250 ml vízhez öntjük, majd az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, a metilénkloridos fázist bepároljuk, majd az olajos maradékot 10 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 1,5 g fumársavat tartalmazó etanolos oldathoz adjuk. A keletkező csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 189— 192 °C. Rf benzol-metanol 9:1 arányú elegyével: 0,48 (SI02

-n). ' 2. példa 1, 2, 3, 4, 10, 14b-hexahidro-pirimidino[3, 4-a] dibenzo[c, f]azepin sósavas sója: 2 g 6-aminoetil-5,6-dihidro-llH-dibenzo[b, e]azepint (Op.: 152—153 °C) oldunk fel 10 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatban. Az oldatot 20 °C-on 30 percig tartjuk, majd 250 ml vízhez öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd filmbepárló segítségével bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfia 3