167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására
167205 Rx , R 4 és R5 jelentése a fenti, A szabad vagy észtervezett vagy éterkötésbe vitt hidroxi-csoportot vagy adott esetben ketálképzés útján vagy egy enoléter formájában védett oxo-csoportot jelent, B jelentése hidrogénatom, éterkötésbe vitt a-hidroxi-csoport vagy észterzett vagy éterkötésbe vitt ß-hidroxi-csoport, R7 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, és amikor az enolátiont Grignard-reagenssel alakítjuk ki, halogénatomot is jelenthet, és a pregnán-gyűrű C3 —C 4 , és C9 —C u kötése telített vagy telítetlen C5 —C R lehet egy alkálifémmel vagy egy fémorganikus vegyülettel reagáltatunk oldószerben, majd a kapott A20 -enolát-származékot valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatjuk. A pregnán-gyűrű az I általános képletben jelzett további helyettesítőkkel egymást követően önmagában ismert módon szubsztituálható. 10 15 20 Pregnánsorbeli, 16- és/vagy 17-helyzetben alkilezett szteroidok ismertek (lásd például a 3 520 908 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Ezek az ismert vegyületek szisztematikus gyulladásgátló hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános kópletű vegyületek gyulladásgátló hatásának vizsgálatára elvégzett különböző kísérletekben bebizonyosodott, hogy helyi (lokális) hatásuk kiváló, ugyanakkor szisztematikus, adrenolitikus vagy thymolytikus hatást nem vagy csak kis mértékben okoznak, összehasonlítás céljából megadjuk a Dexamethasone márkanév alatt forgalomba hozott, jól ismert gyulladásgátló hatóanyaggal kapott adatokat is. Patkánymancs-kaolin-ödéma vizsgálat (helyi alkalmazás) [Bonta, I. L. és munkatársai: Acta Endocr. 49, 403 (1965)] A = llß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregna-l, 4-dién-3, 20-dion-propionát B = Dexamethasone (9a-fluor-llß, 17a, 21-trihidroxi-16-metil-pregna-l, 4-dién-3, 20-dion) Vegyület Dózis mg/mancs 4 óra %-os ödéma után 24 óra Csecsemőmirigy /o 72 óra után Mellékvesék % 72 óra után A B 0,05 0,05 - 37 -111 78 47 — 5 — 6 A B 0,8 0,8 — 33 — 83 - 80 -115 — 4 + 5 —42 Sarjadzás-vizsgálat (helyi kezelés) patkányokon Bal mancs: karrageninnel átitatott gyapotlabdacs Jobb mancs: karrageninnel és 0,1 mg A vegyülettel átitatott gyapotlabdacs Sarjadzó szövetek százalékos változása: bal man -f1; jobb mancs —82. Karrageninnel kiváltott granulómazsák-vizsgálat (helyi kezelés) patkányokon) [Winter, C. A. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 141. 369 (1963)] Vegyület Dózis mg/kg Exszudátum %-os változás Csecsemőmirigy %-os változás Mellékvesék %-os változás A B 0,4 0,2 —67 —61 + 4 —72 + 2 —11 A fenti adatokból látható, hogy a llß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-Al,4-pregnadién-3,20-dionpropionát kiváló helyi gyulladásgátló, továbbá szisztematikus, adrenolitikus és thymolytikus hatást nem, vagy csak kis mértékben mutat. Patkánymancs-kaolin vizsgálat (szisztematikus és helyi alkalmazás) A kísérletben az alábbi, az I általános képlet alá eső vegyületeket vizsgáljuk: a) llß-acetoxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion b) llß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregna-4-én-3,20-dion c) 6a-fluor-9a, llß-diklor-16a, 17a, 21-trimetilpregna-l,4-dién-3,20-dion d) 9a, llß-diklor-16a, 17a, 21-trimetil-pregnal,4-dién-3,20-dion 50 e) 9a, llß-diklor-16ß, 17a, 21-trimetiI-pregnal,4-dién-3,20-dion f) 9a-klor-llß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetilpregna- 1,4-dién-dion g) 9a-fluor-16a, 17a, 21-trimetil-pregna-l,4-55 dién-3, 11, 20-trion h) 9a-fluor-llß-hidroxi-16a, 17a-dimetil-21-etilpregna-1, 4-dién-3, 20-dion i) 9a-klor-llß-fluor-16a, 17a, 21-trimetil-pregnal,4-dién-3,20-di'on 60 j) ll/Műdroxi-löa, 17a, 21, 21-tetrametil-pregna-l,4-dión-3,20-dion k) llß-izobutiroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregnal,4-dién-3,20-dion 1) 6a, 16a, 17a, 21-tetrametil-llß-hidroxi-pregna-65 l,4-dién-3,20-dion 2
