167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására
167205 6 Ödéma százalékos változása 4 óra után Vegyület 10 mg/kg 3 mg/kg 1 mg helyiDózis szubkután szubkután leg a 0 n. m. —11 b —12 0 —41 c —31 —18 —50 d —181 / n. m. _ 452/ e 0 —18 —42 f 0 0 —38 g —13 0 —36 h 0 n. m. —31 i 0 —19 —35 j 0 n. m. —36 k —11 0 —36 1 —28 —18 —54 1130 mg/kg dózisban szubkután beadva 2/0,l mg dózisban helyileg alkalmazva n. m. = nem mért A fenti adatok egyértelműen bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek helyi gyulladásgátló hatása kiváló, és emellett szisztematikus hatást nem, vagy csak kis mértékben mutatnak. Ismeretes (3 069 415 sz. USA-beli szabadalmi leírás), hogy a 20-oxo-pregnánok 21-helyzetű monoalkilezését Mannich-reakció útján végezték, azaz a 20-oxo-pregnánt valamilyen amin, előnyösen egy rövidszénláncu alkil-amin sójával reagáltatták formaldhehid jelenlétében, majd az így kapott 21-aminometil-származékot kvaterner ammónium-származékká alakították, melyet ezt követően bázissal végzett kezeléssel 21-metilén-származékká konvertáltak, és a 21-metilén-származékot vagy katalitikusan redukálták az előállítani kívánt 21-metilszármazékká, vagy valamely 1—4 szénatomot tartalmazó Grignard-reagenssel a megfelelő 21-alkilszármazékká alakították. Ennek az eljárásnak hátránya, hogy hozama alacsony, és ily módon a 21-. helyzetű szónatom második alkil-csoporttal nem szubsztituálható. Azt találtuk, hogy a ketonok alkilezésére ismert egyéb módszerek, azaz például az enolát-só előállítása lítium-tritillel vagy lítium-dialkil-amiddal, így például lítium-dietil-amiddal, és előnyösen lítium-düzopropil-amiddal, majd a kapott termék valamely alkil-halogeniddel végzett kezelése alkalmazható a 20-oxo-pregnánok esetén is a 21-monoalkilszármazékok nagy hozamú előállítása céljából. A 21-helyzetű monoalkilezésre alternatív módszer valamely 20-oxo-pregnán Grignard-reagenssel végzett kezelése, amely esetben a várható, 20-oxocsoportnál végbemenő normál Grignard-reakció helyett a Grignard-komplex A2o -enolát-sója képződik, és ez a só a 21-helyzetben alkilezhető valamely alkil-halogeniddel, előnyösen alkil-jodiddal végzett kezelés útján. Ez utóbbi módszer esetén Rj előnyösen halogénatomot jelent, ha R4 jelentése hidrogénatom. Ugyanezek a módszerek használhatók a 21-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 monoalkil-származék 21-helyzetű további alkilezésére, azaz a dialkilezésre. Előállíthatók továbbá a 21-mono- és a 21,21-dialkil-származékok 20-oxo-pregnánokból, vagy egy 21-mono-alkil-származék 21,21-dialkil-származékká alakítható, ha a 20-oxo-pregnánokat vagy ezek 21-monoalkil-származékait az alkálifémmel, így például fémnátriummal vagy alkálifém-amiddal, így például nátrium-amiddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így például cseppfolyós ammóniában, majd a kapott vegyületeket valamely alkilhalogeniddel, előnyösen alkil-jodiddal kezeljük. Ez a módszer azonban inkább a 21,21-diaIkiI-származékok előállítására célszerű, mely esetben a reagensek feleslegben használhatók. Ha ugyanis az alkálifém vagy az alkálifém-amid egy mólekvivalensét használjuk, a kapott termék elegy, melyből főtermékkónt a 21-monoalkil-származék különíthető el. Ha az említett alkilezési módszerek során a kiindulási anyag 17-helyzetű szénatomja hidroxicsoporttal szubsztituált, akkor a reakció során a kiindulási vegyület ebben a helyzetben alkileződhet. A 17-helyzetben szabad hidroxi-csoportot tartalmazó végtermék azonban előállíítható, ha a 21-helyzetű alkilezést egy 17-aciloxi-származékkal végezzük, amikoris a 21-alkilezés után az észtercsoportot gondosan beállított bázikus közegben elhidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek kiindulási vegyületének III általános képletű 20-oxo-pregnánokat — ahol — RL , R 4 és R 5 jelentése a fenti; — Az adott esetben, védett hidroxi- vagy oxocsoportot jelent; — B jelentése hidrogénatom vagy védett avagy ß-hidroxi-csoport; — R7 jelentése hidrogénatom vagy R 2 szubsztituens jelentésével megegyező, amikoris R2 jelentése a fenti; és — a pregnán-gyűrű C3 —C 4 , C 5 —C 6 és C9 — Cn helyzetű kötése telített vagy telítetlen lehet — használunk. Az alkilezési eljárás során előnyösnek bizonyul, ha a 3-helyzetű oxigén-funkciót védőcsoporttal látjuk el, például reverzibilis éterképzés útján. így ha a 3-helyzetben hidroxi-csoport van, akkor a megfelelő tetrahidropiranil-étert, A4 -3-keto-csoport esetén viszont A3 ' 5 -enol-étert képzünk, vagy 3-ketocsoport esetén ketálképzés útján védhető a 3-helyzet a nem kívánt alkileződéstől, azaz az O-alkileződéstől, mely a 21-alkilezóssel egyidejűleg végbemegy, ha a kiindulási vegyület szabad 3-hidroxicsoportot vagy 3-aciloxi-csoportot tartalmaz, illetve így megakadályozható a nem kívánt C-alkileződés az a-helyzetben, ha a kiindulási vegyület szabad 3-keto-csoportot tartalmaz. Azt találtuk ugyanis, hogy ha a kiindulási vegyületben szabad 3-hidroxicsoport vagy ennek acil-származéka van jelen, úgy az alkilezés során képződő 3-0-alkilezett termékek hidrolizálása a kívánt, 3-helyzetben szabad hidroxi-csoportot tartalmazó termékké igen nehéz; a 3-hidroxi-csoport jelenléte viszont elengedhetetlen feltétele azon későbbi oxidációs lépésnek, melynek révén 3-keto-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek állíthatók elő. 3
