167181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido [3,4-d] piridazin-származékok előállítására

7 167181 8 síthatók, és e célra ismert hordozó- vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé feldolgozva adhatók be a szervezetbe. A gyógyászati készítmények lehetnek tabletták, granulátumok, porok, kapszulák, vagy injekciók, továbbá orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek átlagos napi dózisa felnőtt embernek beadva orális alkalmazás esetén mintegy 10—200 mg, míg parenterális alkalmazás esetén 5-100 mg. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. A kiindulási vegyületek előállítása 1. 1,4-diklór-7-(p-metoxi-fenil)-5-metil-pirido[3,4-d]piridazin előállítása 40 térfogatrész hidrazin-hidráthoz 10 súlyrész 3,4-dietoxi-karbonil-6-(p-metoxi-fenil)-2-metil-piridint adunk, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A kicsapódott kristályokat szűrés útján elkülönítjük, etanollal mossuk és 100 térfogatrész vízben szuszpendáljuk. Az így kapott elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, amikor is színtelen apró kristályok formájában 1,2,3,4-tetrahidro-7-(p-metoxi-fenil)-5-metil-l,4-dioxo-pirido[3,4-d]piridazint kapunk. Ezt követően elkészítjük a fenti módon kapott kristályok 3 súlyrészének, valamint 45 térfogatrész foszfor-oxi-klorid és 4,5 térfogatrész N,N-dimetil-anilin keverékét. A kapott elegyet 3 órán át 90—100C°-os hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Akicsapódott kristályokat szűrés útján elkülönítjük, éterrel mossuk, kloroformból átkristályosítjuk, és így a kívánt terméket kapjuk halványsárga tűkristályok formájában. A termék olvadáspontja 214—219 C° (bomlik). 2. 1,4-dimetil-merkapto-7-fenil-pirido-[3,4-d]piridazin előállítása Ismert módon elkészítjük a kálium-hidrogén-szulfid metanolos oldatát úgy, hogy 7 súlyrész kálium-hidroxidot, 150 térfogatrész metanolt és kénhidrogént reagáltatunk. A kapott kálium-hidrogén-szulfid oldathoz 4,2 súlyrész 1,4-diklór-7--fenil-pirido]3,4-d]piridazint adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a desztillálási maradékot 50 térfogatrész vízhez adjuk, amikor is oldatot kapunk. Az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, így sárga kristályok válnak ki. A kristályokat szűrés útján elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 1,4-dimerkapto-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazint kapunk, melynek olvadáspontja 212-215 C° (bomlik). Az így kapott vegyületből 3,0 súlyrészt 200 térfogatrész vizes 10%-os nátrium-hidroxid-oldathoz adunk, majd a kapott elegyhez 3,7 súlyrész metil-jodidot adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amikor is kristályok válnak ki. A kristályokat etanolból átkristályosítjuk, és így l,4-dimetil-merkapto-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazint kapunk színtelen tűkristályok formájában. A termék olvadáspontja 155 C°. 5 3. l,4-dimorfolino-5-benzil-5,6-dihidro-7--fenil-pirido[3,4-d]piridazin előállítása 10 térfogatrész metanolban feloldunk 7,6 súlyrész 2-amino-2-benzil-akrilsavas etilésztert és 10 8,1 súlyrész 2-benzoil-ecetsavas etilésztert. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Abepárlási maradékhoz 50 térfogatrész hidrazin-hidrátot és 10 térfogatrész vizet adunk, 15 majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7,5 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, metanollal mossuk, és így 9,0 súlyrész l,4-dihidroxi-5-benzil-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazin-20 -hidrazíniumsót kapunk. A fenti termékből 9,0 súlyrészt szuszpendálunk 2,5%-os sósav-oldatban, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrés útján elkülönítjük, meta-25 nollal mossuk, és így 7,3 súlyrész 1,4-dihidroxi-5--benzil-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazint kapunk. A kapott termék 7,3 súlyrészét 70 térfogatrész foszfor-oxi-klorid és 14 térfogatrész dimetil-anilin elegyéhez adjuk. A kapott elegyet 1 órán át 30 110C°-on tartjuk, majd a foszfor-oxi-klorid feles mennyiségét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillálási maradékot jeges vízhez adjuk, és a kicsapódott kristályokat szűrés útján elkülönítjük, majd kloroform és éter elegyéből átkristályosítjuk. 35 így 8,0 súlyrész l,4-diklór-5-benzil-7-fenil-pirido[3,4--djpiridazint kapunk. A fenti termékből 8 súlyrészt feloldunk 60 térfogatrész morfolinban. A kapott oldatot 2 órán át 150C°-ön forraljuk, majd a morfolin 40 feleslegben vett mennyiségét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillálási maradékhoz etanolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Akicsapódott kristályokat összegyűjtjük, etanollal mossuk és így 8,0 súlyrész 45 1,4-dimorfolino-5-benzil-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazint kapunk, melynek olvadáspontja 165-168 C°. A fenti termék 3,0 súlyrészét feloldjuk 30 térfogatrész ecetsavban, majd a kapott oldathoz 50 szénhordozóra felvitt palládiumot adunk. A katalitikus hidrogénezést atmoszférikus nyomáson végezzük. 21 órán át tartó hidrogénezés után a katalizátort szűrés útján elkülönítjük, és a szűrletet betöményítjük. Akicsapódott sárga kristályokat. 55 éterrel mossuk, és így 1 súlyrész 1,4-dimorfolino-5--benzil-5,6-dihidro-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazint kapunk, melynek olvadáspontja 168—170 C°. 60 1. példa 0,5 súlyrész l,4-diklór-7-metil-8-metoxi-pirido[3,4-d]piridazin és 3,6 súlyrész morfolin elegyét másfél órán át 80 C°-on tartjuk, majd a morfolin 65 feleslegét ledesztilláljuk. A desztillálási maradékhoz 4