167181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido [3,4-d] piridazin-származékok előállítására
167181 mazékok és más ismert oxidálószerek. A felsorolt oxidálószerek közül előnyösnek bizonyulnak a kálium-ferri-cianid, az oxigén, a levegő és a nitro-benzol. Kálium-ferri-cianid használata esetén a reakcióelegyet előzetesen meg kell lúgosítani. A reagáltatáshoz bármely, a reakciót nem gátló oldószer, így például víz, szénhidrogének, így a benzol, toluol vagy a xilol, halogénezett szénhidrogének, így a kloroform, széntetraklorid, diklór-metán, éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dietil-éter, vagy ezek keverékei használhatók. A reakció hőmérsékletét általában —10 C° és 150 C°, előnyösen 20 C° és 100 C° közé állítjuk be. A reakcióidő rendszerint 1—10 óra. Az oxidálószer mennyiségének aránya a kiindulási III általános képletű vegyülethez általában 1 mól és 50 mól, előnyösen 1,2 mól és 20 mól között mozog 1 mól III általános képletű vegyület' re vonatkoztatva. Az a) vagy a b) reakcióváltozat szerint végzett reagáltatás után a reakcióterméket a reakcióelegyből rendszerint szabad bázis formájában ismert módon, például betöményítés, kristályosítás vagy kromatográfia útján különítjük el. Természetesen a szabad bázis formájában kapott reakcióterméket ismert módon az említett gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vizelethajtó hatásúak. Közelebbről, az említett vegyületek az alábbi tulajdonságokkal rendelkeznek. 1. Az I általános képletű vegyületek kifejezetten erős vizelethajtó hatást mutatnak. 2. Az I általános képletű vegyületek toxicitása rendkívül kicsi. 3. Nagy mennyiségű nátrium-ion, de ugyanakkor viszonylag kis mennyiségű kálium-ion vizeletbe való kiválasztását idézik elő. Ez igen jelentős, minthogy a kálium életfontosságú az emberi szervezet számára. Másrészt ez annyit jelent, hogy a Na+ /K + kiválasztási arány a vizeletben meglehetősen nagy. 4. Az I általános képletű vegyületek ismert vizelethajtó szerekkel maximális vizeletkibocsájtásra kényszerített állatoknál további, észlelhetően megnövekedett vizeletkiválasztást idéznek elő. Ebből arra következtethetünk, hogy az I általános képletű vegyületek hatásmechanizmusa eltér a technika állása szerint ismert vizelethajtó szerek hatásmechanizmusától, így ismert vizelethajtó szerekkel kombinálva az I általános képletű vegyületek erősen megnövekedett vizelési váltanak ki. Az I általános képletű vegyületek vizelethajtó hatását ismert vizelethajtó szerekkel, éspedig a hydrochlorothiazide-dal [lásd: Merck Index, 8. kiadás, 541. oldal (1968)] összehasonlításban az alábbiakban számadatokkal is ismertetjük. A kísérletben vizsgált vizelethajtó szerek: (I) 1,4-Dimorfolino-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazin (találmány szerinti eljárással előállított vegyület). (II) Hidroklorotiazid. (III) Acetazolamid. [Merck Index, 8. kiadás, 541. oldal (1968)]. Kísérleti módszer 6 hímpatkánynak (a JCL-SD jelzésű törzsből valók, súlyuk átlagosan közel 200 g) a kísérleteket 5 megelőzően 20 órán át nem adunk sem táplálékot, sem vizet. A kísérletek kezdetekor a patkányoknak orálisan 25 ml/testsúly-kg mennyiségben 0,9%-os fiziológiás konyhasóoldatot adunk be, amely az (I), (II) vagy (III) vegyületből az alábbiakban ismerteit 10 dózist tartalmaz. Ugyanakkor a kontrollcsoportba tartozó patkányoknak 25 ml/testsúly-kg mennyiségben vizelethajtó szert nem tartalmazó 0,9%-os fiziológiás konyhasóoldatot adunk be. Közvetlenül ezután — miközben a patkányokat ketrecben 15 tartjuk (egy patkányt egy ketrecben)- a spontán kiválasztott vizeletet 5 órán át gyűjtjük. A vizelethajtó hatás értékelésére használt paraméterek: a vizelet térfogata (UV), valamint a nátrium (UNa V) és a kálium (UK V) mennyisége a vizeletben. 20 A kapott eredményekből kiszámoljuk az UNa /U K arányt is. Az eredményeket egyébként a kezelt csoport értékeinek és a kontrollcsoport értékeinek az arányaként adjuk meg. 25 Eredmények: Vegyület Orális dózis mg/kg UV uNa v UK V UNa /U (I) 10 30 2,67 2,72 2,17 2,44 1,36 1,54 1,62 1,56 35 (II) (III) (Kontroll) 10 30 2,41 2,51 2,10 1,19 2,32 2,74 3,63 0,75 1,00 1,00 1,00 1,00 40 45 50 55 60 UV = a kísérleti csoport ml-ben kifejezett vizelet térfogata (100 testsúlygrammra, 6 patkány átlagértéke) a kontrollcsoport ml-ben kifejezett vizelet-térfogata (100 testsúlygrammra, 6 patkány átlagértéke) a kísérleti csoport vizeletének milliekvivalensekben kifejezett Na+ vagy K + tartalma( xx ) UNa vagy U K V = a kontrollcsoport vizeletének milliekvivalensekben kifejezett Na+ vagy K + tartalma (100 testsúlygrammra, 6 patkány átlagértéke) xx 100 testsúlygrammra, 6 patkány átlagértéke. A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással 65 előállított vegyületek vizelethajtó szerként haszno-3
