167181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido [3,4-d] piridazin-származékok előállítására
3 167181 4 port metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport lehet, és ha R2 adott esetben halogénatommal van szubsztituálva, úgy az klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom lehet. Mint már említettük, az R2 és R4 helyettesítők adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több szubsztituenssel, előnyösen 1 vagy 2 szubsztituenssel. Ha az R2 vagy R4 helyettesítő legfeljebb két szubsztituenst tartalmaz, úgy azok azonos vagy eltérő jelentésűek lehetnek. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsawal, salétromsavval vagy íbszforsawal, valamint szerves savakkal, így például oxálsavval, fumársawal, bórkősawal vagy almasavval alkotott savaddíciós sók. A fentiek alapján a találmány eljárás az új I általános képletű pirido[3,4-d]piridazin-származékok -ahol Rn R 2 , R 3 és R4 jelentése a fenti-, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós-sóik előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és R 3 jelentése a fenti, X pedig halogénatomot vagy —S(0)mR általános képletű csoportot jelent, ahol az utóbbi csoportban R jelentése alkil-, fenil-( 1-4 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy fenil-csoport és m értéke 0, 1 vagy 2 — piperidinnel, pirrolidinnel vagy adott esetben metilvagy etil-csoporttal helyettesített morfolinnal reagáltatunk, vagy b) Rj helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek - ahol R2, R 3 és R4 jelentése a fenti — előállítására valamely III általános képletű vegyületet — ahol R2, R 3 és R4 jelentése a fenti, R5 pedig fenil-(l—4 szénatomottartalmazó)-alkil-csoportot jelent — oxidálunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületeket megfelelő sawal gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká alakítjuk. Az a) reakcióváltozatban az X helyettesítő bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom lehet. Mind a II, mind a III általános képletű kiindulási vegyületek ismert módon vagy az ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A II általános képletű kiindulási vegyületek — ahol X halogénatomot jelent — előállíthatók például egy IV vagy egy V általános képletű vegyület - ahol Rí, R2 és R 3 jelentése a fenti, míg R6 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent — és hidrazin reagáltatása, majd a kapott VI általános képletű vegyület — ahol Rí, R2 és R 3 jelentése a fenti- foszfor-oxi-halogeniddel végzett reagáltatása útján, amikor is VII általános képletű vegyületeket - ahol Rt, R 2 és R 3 jelentése a fenti, míg Y halogénatomot jelent — kapunk. X helyettesítőként R(0) mS- általános képletű csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek előállíthatók például egy VII általános képletű vegyület és egy fém-hidrogénszulfid, így például nátrium-hidrogénszulfid reagáltatása, a kapott VIII általános képletű vegyület — ahol Rt, R 2 és R 3 jelentése a fenti — egy IX általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti, míg Z halogénatomot vagy aromás szulfonil-oxi-csoportot, így például o-toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelentvégzett reagáltatása, és ezt követően a kapott X általános képletű vegyület - ahol Rt, H 2 . R3 és R 5 jelentése a fenti - adott esetben oxidálószerrel, így például hidrogén-peroxiddal, m-klór-perbenzoesawal vagy perecetsawal végzett kezelése útján, amikor is XI és/vagy XII általános képletű vegyületeket - ahol Rí, R2, R 3 és R jelentése a fenti -10 kapunk. A III általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók például az előbb említett a) reakcióváltozatnak megfelelő kiindulási vegyületekhez hasonló XIII általános képletű vegyületek — ahol lő R2 , R 3 , R4 és R s jelentése a fenti - előállítása, majd a kapott XIII általános képletű vegyületek katalizátor, így például szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében végzett hidrogénezése útján. X helyettesítőként halogénatomot tartalmazó II 20 általános képletű vegyületekből kiinduló, az a) reakcióváltozatnak megfelelő reakció foganatosítását oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül végezzük. A reagáltatáshoz bármely olyan oldószer használható, amely a reakciót nem gátolja. így 25 használhatók többek közt alkoholok, például metanol vagy etanol, éterek, például tetrahidofurán vagy etil-éter, szénhidrogének és halogénezett szénhidrogének, például benzol vagy kloroform, és észterek, például etil-acetát. Továbbá a reagáltatás 30 során képződő hidrogén-halogenid eltávolítására a reakcióelegyhez savmegkötő anyagként alkalmas bázikus reagens, így például piridin, vagy N,N-dimetil-anilin adagolható. Az adott esetben szubsztituált morfolin, továbbá 35 a piperidin, vagy pirrolidin aránya a II általános képletű vegyülethez rendszerint legalább 2 mól egy mól II általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Ha az említett ciklusos aminokat feleslegben használjuk, feleslegük egyben oldószerként, vala-40 mint savmegkötő anyagként szolgál. A reakció hőmérsékletét rendszerint —20 C° és 300 C°, előnyösen 15 C° és 150C° közé állítjuk be. A reakcióidő általában 1—5 óra. Ha az a) reakcióváltozat foganatosítása során 45 kiindulási vegyületekként olyan II általános képletű vegyületeket használunk, ahol X R(0)mS— általános képletű csoportot jelent, a reagáltatási körülmények azonosak lehetnek az X helyettesítőként halogénatomot tartalmazó II általános képletű 50 vegyületek reagáltatási paramétereivel. Ez esetben azonban célszerűen nagyobb hozam elérésére a reagáltatási megnövelt, azaz mintegy 1-100 atm nyomáson és 20-300 C°-on, előnyösen 50-250 C°-on végezzük. 55 A b) reakcióváltozat foganatosítása során a III általános képletű vegyületeket oxidálószerrel kezeljük. Oxidálószerként ismert vegyületek használhatók, így például permangánsav vagy permanganátok, salétromsav, elemi halogén, így klór vagy 60 bróm, peroxidok, így hidrogénperoxid, kénsav-származékok, így a kárósav, oxisavak, így a klórsav és a brómsav, valamint sóik, fémkomplexek, így a kálium-ferri-cianid, fémsók, így vas(III)-klorid, réz(II)-szulfát, oxigén vagy oxigént tartalmazó gáz, 65 így a levegő, fémoxidok, nitro-benzol, jodid-szár-2
