167177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-ketonok új hidrazon- és oximszármazékainak előállítására
5 167177 6 l-[7-(2,4-difluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-3-trifluormetil-fenü)4-hidroxi-piperidin, l-[7-(2-amino-4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4--klór-3-trifluormetil-fenil)4-hidroxi--piperidin, l-[7-(2,4-difluor-benzoil)-propil]4-benzil-4-hidroxi-piperidin, l-[y-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-benzfl)-4-hidroxi-piperidin, l-[7-(2,4-difluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-benzil)4-hidroxi-piperidin, 8-[7-(2-dimetilamino-4-fluor-benzoil)-propil]l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-4-on, l-[7-(2-dimetilamino-4-fluor-benzoil)-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin, l-[7-(2,4-difluor-benzoil)-propil]4-fenil-piperazin, 1 -[y-(4-fluor-benzoil)-propil ]4-benzin-piperazin, l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-hidroxi-4--(4-metoxi-fenil)-piperidin, 1 -[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-fenil-piperidin, l-(7-benzoil-propil)4-hidroxi-4-(3--trifluormetil-fenü)-piperidin, 8-(7-benzoil-propil)-l-fenil-l,3,8--triazaspiro-[4,5]dekán stb. Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben a központi autonom idegrendszerre többrétű depresszív hatást fejtenek ki. E vegyületek a gyógyászatban neuroleptikus, trankvilláns, antikonvulzív, analgetikus, gyulladásgátló és vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. Több (I) általános' képletű vegyület patkányon az antiapomorfin-tesztben vagy a feltételes reflex tesztben a chlorpromazinnál és haloperidolnál (ismert neuroleptikumok) hatásosabbnak bizonyult. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a gyógyszeripar önmagukban ismert módszereivel alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A hatóanyagot hordozó-, hígító-, sikosító-, töltő- és/vagy kötőanyagokkal keverhetjük össze. E célokra pl. laktózt, szaccharózt, kalciumkarbonátot, keményítőt, talkumot, kazeint, magnéziumsztearátot, metilcellulózt, poliglikolokat, tragakant gumit stb. alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben stabilizáló- és emulgeálószereket is tartalmazhatnak. A kapott keveréket szokásos módon pl. tablettákká, kapszulákká, drazsékká, ampullákká stb. formulázhatjuk. A (VII) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek (pl. 881 893, 895 309, 1 141 664 és 989 755 sz. brit szabadalmi leírások, 633 914 sz. belga szabadalmi leírás és 2 997 472 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A (VIII) általános képletű kiindulási anyagok közismert hidrazin- és hidroxilamin-származékok és előállításuk a szakember által jól ismert módszerekkel történik [Organic Synthesis 16, 22 (1936)]. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi teszttel igazoljuk: Anti-apomorfin teszt (patkányon, szubkután adagolás) Teszt-vegyület EDS0 (mg/kg) 2. példa szerinti vegyület 0,13 10 4. példa szerinti vegyület 0,078 Haloperidol" 0,55 x = l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-fenil)4-15 -hidroxi-piperidin (kereskedelmi forgalomban levő ismert gyógyszer). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példák-20 ra korlátoznánk. 1. példa 25 1,6 g l-[7-(2,4-difluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-hidroklorid és 120 ml etanol elegyéhez 1,2 g hidrazinhidrátnak 30 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át vissza-30 folyató hűtő alkalmazása mellettt forraljuk, majd keverés közben jegesvízbe öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. A kapott l-[7-(2,4-difluor-benzoil)-propil]-4--(4-klór-fenil)4-hidroxi-piperidin-hidrazon 35 172,5-174,5 C°-on olvad. Kitermelés: 80,5%. 2. példa 40 4g l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 50 ml etanol szuszpenziójához 4g hidrazin-hidrát és 10 ml etanol oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkal-45 mazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk és jegesvízbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott l-[ 7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-hidrazon 155—158C°-on olvad. 50 Kitermelés: 85%. 3. példa 55 3 g l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin, 2,1 g hidroxilamin-hidroklorid, 15 ml víz és 45 ml etanol elegyéhez keverés közben 5g nátriumkarbonátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 60 forraljuk. Az elegyet lehűlés után lassan jegesvízbe öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az l-[ 7-(4-fluor-benzoil>4-(4-klor-fenil)4-hidr-65 -oxi-piperidin-oxim 135-137 C -on olvad. Kitermelés: 75%. "" 3
