167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
13 167151 14 dószerben folytatjuk le. Aktívhidrogénatomot nem tartalmazó oldószerek, mint diklór-metán, kloroform, benzol, toluol, éter és hasonlók vagy ezek elegyei alkalmasak e reakció közegeként való felhasználásra. Általában előnyös, ha a reakciót valamely további azid, például litium-azid vagy valamely tercier ammónium-azid, mint trietil-ammónium-azid jelenlétében folytatjuk le, minthogy ilyen körülmények között elkerülhető a nemkívánatos 7-dibróm-vegyület képződése. A halogén-addot a sztöchiometrikusnál valamivel nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. Az említett második azid mennyiségének nincs döntő jelentősége, általában kívánatos ezt a vegyületet feleslegben alkalmazni, mert így biztosíthatjuk a kívánt halogén-azido-vegyület maximális hozammal való képződését és az optimális reakciókörülményeket. A halogén-azid képződésének befejeztével a kapott terméket elkülönítjük a reakciólegyből és kívánt esetben tovább tisztíthatjuk, például kromatografálással vagy más, a szakmában jól ismert módszerekkel. Az eljárás következő lépésében a kapott vegyület halogén-helyettesítőjét metoxicsoportra cseréljük ki, ez oly módon történhet, hogy a halogén-azidot váamely, a metoxicsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, éterben, petroléterben vagy hasonlókban folytatjuk le, ebben az esetben is célszerű aktív hidrogénatomot nem tartalmazó oldószerek használata. A nukleofil helyettesítést oly reagensek alkalmazásával érhetjük el, amelyek hatására a halogénatom metoxicsoportra cserélődik ki, ilyen reagens például a metanol lehet. A reakciót előnyösen, valamely nehézfém-kationnak, például valamely ezüstsónak a jelenlétében folytatjuk le. Az eljárás következő reakciólépésében a kapott 7-azido-7-metoxi-vegyületet a megfelelő 7-amino-7--metoxi-vegyületté redukáljuk. Ennek a redukciónak a lefolytatására számos~"különféle módszert alkalmazhatunk, általában előnyös az azidocsoportot katalitikus hidrogénezéssel redukálni, katalizátorként erre a célra, valamely nemesfém-katalizátor, például platina, palládium vagy ezek oxidjai alkalmazhatók. Az eljárást önmagában ismert módon folytatjuk le. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a redukciót, valamely erre alkalmas acilezőszer jelenlétében folytatjuk le, és így közvetlenül a kívánt 7-acilamido-7-metoxi-vegyületet állítjuk elő. A 7-amino-vegyületet is könnyen reagáltathatjuk, valamely erre alkalmas acilezőszerrel, önmagukban ismert módszerek szerint, és így szintén a kívánt 7-acilamino-vegyülethez juthatunk. A találmány szerinti eljárás egy további lehetséges kiviteli módja esetében a kapott új dl-7/3-amino-cefalosporin-származékokat acilezzük és így a megfelelő, ugyancsak új dl-7j3-acilamido-cefalospO' rin-vegyületekhez jutunk, ezek patogén Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásosak. Az új dl-7a-amino-cefalosporin-származékok acilezése útján olyan, ugyancsak új dl-7a-acilamido-vegyületekhez jutunk, amelyek ismert módszerekkel alakíthatók át az új, antibiotikus. aktivitású dl-7|3-acilamido-cefalosporinokká. Az új dl-7-acilamido-cefalosporinok önmagukban 5 jól ismert rezolválási módszerekkel választhatók szét a megfelelő d- és 1-izomerekre. Amint fentebb már említettük, az új dl-7a-azido- vagy dl-7a-amino-cefalosporin-vegyületek rezolválása útján a megfelelő d- illetőleg 1-izomerekhez jutunk, amelyek 10 szintén átalakíthatók ismert értékes cefalosporinokká, a szakmában jól ismert eljárások alkalmazásával. A találmány szerinti eljárással előállítható új dl-7a- vagy -7j3-cefalosporin-származékok a csatolt 15 rajz szerinti (XX) általános képlettel jellemezhetők - e képletben R' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Ac pedig valamely acilcsoportot, például az ismert penicillinek és cefalosporinok molekulájában szereplő acilcsopor-20 tok valamelyikét képviseli. A találmány körébe tartozik a (XX) általános képletű új cefalosporin-vegyületek sóinak és észtereinek az előállítása is. A találmány szerint előállítható új vegyületekben Ac előnyösen például egy 25 0 II R3-CH-C I 30 Y általános képletű csoportot képvisel, ahol Y hidrogén- vagy halogénatomot, amino-, guani-35 dino-, foszfono-, hidroxil-, tetrazolil-, karboxil-, szulfo- vagy szulfamino-csoportot, R3 hidrogénatomot, ferúl-, helyettesített fenil-, N-helyettesített acetimidoilamino-, mint N-(fenil-acetimidoil)-amino-csoportot, monociklusos 40 5- vagy 6-tagú, egy vagy több gyűrűbeli oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, helyettesített heterociklusos csoportot, feniltio-, feniloxi-, heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos tio-45 -csoportot, rövidszénláncú (1—6 szénatomos) alkilcsoportot vagy cianocsoportot képvisel, mimellett az R3 csoport helyettesítői halogénatomot, karboximetil-, guanidino-, guanidinometil-, karboxamidometil-, aminometil-, nitro-, 50 metoxi- vagy metilcsoportok lehetnek. Különösen előnyösek azok az acilcsoportok, amelyekben X hidrogénatomot, hidroxil-, aminovagy karboxilcsoportot, R3 pedig fenil-, rövidszén-55 láncú alkil- vagy pedig 5- vagy 6-tagú, egy vagy két kén-, oxigén- vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel. így az R3 helyén előnyösen szereplő helyettesítők például tiazolil-, tienil-, furil-, N-(fenil-acetimidoil)-amino-60 vagy fenilcsoportok lehetnek. Az új dl-70-azido-7-metoxi-cefalosporin-vegyületek és 7|3-azido-7-metil-cefalosporin-vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely 5-helyettesített 6H-l?3-tiazin-4-kar-65 bonsav-észtert valamely 2-azido-2-metilacetil-haloge-7
