167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

15 167151 16 niddel reagáltatunk, a csatolt rajz szerinti (G) reakció-vázlat szerinti módon, ahol R1(

R' és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, B pedig metil- vagy metoxicsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás további lépésében az új dl-70-azido-7-metoxi- illetőleg dl-7/3-azido-7-metÜ-cefalosporin-vegyületeket redukáljuk, például katalizátor jelenlétében történő hidrogénezés útján, katalizátorként előnyösen valamely nemesfém-katalizátort, például platinaoxidot alkalmazunk. Ily módon a megfelelő dl-7/3-amino-7-metoxi-illetőleg dl-7j3-amino-7-metil-cefalosporin-vegyületekhez jutunk. A racém alakban kapott 7/3-azido-vegyületeket rezolválhatjuk önmagukban ismert módszerek alkalmazásával és így a megfelelő elkülönített izomereket kapjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a dl-7j3-amino-vegyületek acilezése útján kapott dl-cefalosporin-vegyületeket rezolváljuk a megfelelő optikai izomerekké. A találmány szerinti eljárással kapott új dl-7/3--azido-7-metoxi-cefalosporin- és dl-7/3-azido-7-metil-cefalosporin-vegyületeket az ugyancsak új, megfelelő racém 7ß-acilamido-7-metoxi- illetőleg -7-metil-cefalosporin-vegyületekké alakíthatjuk át. Ez oly módon történik, hogy az azidot a megfelelő 70-amino-vegyületté redukáljuk, majd ezt a közbenső terméket acilezzük, amikoris a megfelelő új dl-7/3-acilamido-7-metoxi-cefalosporin-észtert illetőleg 7£S-acilamido-7-metil-cefalosporin-észtert kapjuk, amelyről azután a védőcsoportokat eltávolítjuk és így a megfelelő szabad savakat illetőleg azok sóit kapjuk. így a találmány szerinti eljárással előállított új racém vegyületek felhasználhatók a megfelelő racém cefalosporinok, mint a 7-metoxi-7ß-fenilacetamido-cefalosporánsav, 7-metil-70-(2-tienil-acetamido)-3-karbarnoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav és 7 - me t oxi-7(3-(2-tienil-acetamido)-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav és sóik előállítására. Ezek a vegyületek értékes antibiotikumok, amelyek különféle Gram-negatív és Gram-pozitív patogén mikroorganizmusok ellen hatásosak. A fenti módon kapott racemátok szintén rezolválhatók önmagukban jól ismert módszerekkel a megfelelő izomerekké. így tehát a találmány értelmében a kapott új dl-70-amino-cefalosporin-vegyületek a megfelelő (XXII) általános képletű új dl-cefalosporin-vegyületekké és ezek sóivá illetőleg észtereivé acilezhetők, e képletben R' jelentése a fentivel egyező, B metil- vagy metoxicsoportot, Ac a fentebb adott meghatározásnak megfelelő acilcsoportot képvisel, például az ismert penicillinekben vagy cefalosporinokban szereplő acilcsoportok valamelyikét. Az ilyen dl-cefalosporin-vegyületek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen hatásosak. Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti eljárással kapott racemátok körülbelül fele olyan aktívak, mint a hatásos izomer, az ilyen racemátokat a szakmában jól ismert módszerekkel rezolválhatjuk a kívánt aktív enantiomerré. A találmány értelmében tehát az új dl-cefalosporinok a megfelelő új helyettesített dl-7-amino-cefalosporin-vegyület acilezése útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás e műveletsorát a 5 csatolt rajz szerinti (H) reakció-vázlat szemlélteti, ahol B hidrogénatomot, metoxi- vagy metücsoportot, 10 M hidrogénatomot, valamely fém-kationt vagy valamely sóképző amint, Rj valamely védőcsoportot képvisel, R' és Ac jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. 15 Az említett reakció-vázlaton feltünteti eljárás szerint a (XXII) általános képletű dl-7a- vagy -7/3-amino-cefalosporanátokat acilezés útján a megfelelő (XXIII) általános képletű cefalosporinszár-20 mazékokká alakítjuk, majd ezekről a védőcsoportot eltávolítjuk és így a kívánt cefalosporint vagy ennek XXV általános képletű sóját kapjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az említett amino-cefalosporinról először a védőcsoportot tá-25 volítjuk el és így a megfelelő savat vagy ennek XXIV általános képletű sóját kapjuk, majd ezt a közbenső terméket acilezzük a kivánt cefalosporinná illetőleg ennek sójává. 30 A 7-amino-cefalosporánsav-vegyület acilezése könnyen végrehajtható, ha a vegyületet valamely acilezőszerrel, mint acil-halogeniddel, például -kloriddal vagy -brómiddal, vagy pedig valamely funkcionálisan ekvivalens származékkal, például savan-35 hidriddel van valamely más savval, elsősorban valamely karbonsav rövidszénláncú alifás észterével képezett vegyes anhidriddel, vagy pedig valamely karbodiimid, például 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében valamely karbonsavval, továbbá vala-40 mely aktivált észterrel vagy hasonlókkal reagáltatjuk, történhet az acilezés valamely, a cefalosporinok kémiájában jól ismert enzimes acilezési módszerrel is. Amint ezt fentebb már említettük, az acile-45 zendő 7-helyettesített 7-amino-cefalosporánsav vegyület valamely megfelelően védett észter, például benzhidril-, triklóretil-, trimetilszilil-, fenacil- vagy metoximetil-észter lehet, az acilezett vegyület védőcsoportját azután ismert módon eltávolítjuk és így 50 a kívánt cefalosporánhoz vagy annak sójához jutunk. így például ha a védőcsoport benzhidril-csoport, akkor ez könnyen eltávolítható trifluorecetsawal, anizol jelenlétében történő kezelés útján. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a 55 7-amino-cefalosporánsav-észtert először ilyen eljárással a megfelelő szabad savvá alakítjuk, azután a szabad sav valamely sóját, például a nátriumsót vagy valamely aminsót acilezzük ismert módon, az acilezésre célszerűen olyan ismert módszereket 60 alkalmazhatunk, amelyek a 6-amino-penicillánsavnak illetőleg 7-amino-cefalosporánsavnak a különféle penicilinekké illetőleg cefalosporinokká való átalakítására alkalmasak. Megjegyzendő, hogy a cefalosporin-gyűrűrendszer 65 3-helyzetében jelenlevő helyettesítő könnyen át-8