167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
41 167151 42 közben a csövet acetonos szárazjég-fürdőbe helyezzük. Az így lehűtött csőben hidrogén-szulfidot kondenzáltatunk, oly módon, hogy körülbelül 0,1 ml folyékony hidrogén-szulfid maradjon a csőben. Ezután a reakcióelegyet tartalmazó csövet lezárjuk, és kivesszük a hűtőfürdőből. Körülbelül fél óra múlva a csövet a reakcióelegy keverése céljából rázzuk, majd éjjelen át állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyet tartalmazó lezárt csövet ismét acetonos szárazjég-fürdőbe helyezzük és lehűlés után a lezárást eltávolítjuk. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, eközben nitrogén-gázáramot buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül, hogy a hidrogén-szulfid végső nyomait is eltávolítsuk a reakcióelegyből. A maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Ily módon 0,166 g nyers a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 4 g nyers a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilésztert egy 60 g szilikagéllel' töltött oszlopra visszünk és etilacetáttal eluálunk. 10 ml-es frakciókat fogunk fel, 100 ml előfrakció lebocsátása után. Az így kapott 10—22. frakciókból 2,8 g terméket kapunk. 39. példa 5-acetoximetil-6H-1,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter. 114 mg (0,3 mÍllimól)a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilészter 1,5 ml acetonnal készített oldatához 124 mg (0,9 millimól) porított káium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben 5 percig keverjük, majd 48 mg (0,32 millimól) l-acetoxi-3-klór-propan-2-on 0,5 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük majd leszűrjük a kivált sók eltávolítása céljából és acetonnal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és vákuumban bepároljuk, sötét színű olajszerű maradékot kapunk. Ezt Budi. széntetrakloridban oldjuk, 1 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és 2 ml víz elegyével mossuk, majd 2 x 3 ml vízzel folytatjuk a mosást, végül az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 106 mg nyers 5-acetoximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk, narancsszínű olaj alakjában. 40. példa dl-7j3-Azido-7-metoxi-cefalosporánsav-p-metoxi benzilészter és dl-7a-azido-7-metoxi-cefalosporánsav-p-metoxibenzilészter. 241 mg (0,72 millimól) 5-acetoximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához egyszerre hozzáadjuk 110/J (0,79 millimól) trietil-amin lml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet nitrogén-légkörben jégfürdőben hűtjük és eközben 50 perc alatt hozzácsepegtetjük 119 mg (0,8 millimól) 2-azido-2-metoxi-acetilklorid 3 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 0 C° hőmér-5 sékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük, azután 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, 2 x 5 ml vízzel majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vá-10 kuumban bepároljuk. Maradékként sárga színű olaj alakjában kapjuk a nyers terméket. °zt 9,0 g szilikagélen kromatografáljuk. EluálószerKént 10% etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk, az eluátumból dl-7j3-azido-7-metoxi-cefalospor <nsav-p-15 -metoxibenzilészter és dl-7a-azido-7-metoxi-cefalosporánsav-p-metoxibenzilésztér elegyét kapjuk. A fent leírthoz hasonló módon, de 5-metil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-metilészter kiindulási anyag-20 ként való alkalmazásával dl-7|3-azido-7-metoxi-3-metil-decefalosporánsav-metilészter és dl-7a-azido-7--metoxi-3-metil-decefalosporánsav-metilészter 3 : 1 arányú elegyét kapjuk termékként. A 7/3-azido-izomer infravörös színképének (széntetrakloridban) 25 jellemző értékei: 4,73, 5,60, 5,78, 6,97, 7,30, 8,05, 8,79 és 9,42 mikron. A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) jellemző értékei; ír 7,80 (szingulett, 3, -CH3 ), 6,76 (szingiilett, 2, -CH2 -), 6,33 (szingulett, 3, -OCH 3 ), 30 6,13 (szingulett, 3, -COOCH3 ), 5,12 (szingulett, 1, 6H). A 7a-azido-izomer magmágneses rezonancia-színképe a fenti r 7,80, 6,76 és 6,13 jelek mellett abszorpciót mutat a r 6,30 (-OCH3 ) és 5,20 (6H) 35 értékeknél is. 41. példa 40 A 40. példában leírt eljárással, de kiindulási anyagként 5-metoximetil-6M-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert, 5-metil-6H-1,3-tiazin-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert illetőleg 5-izobutiriloximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-metoximetilész-45 tért alkalmazva, 2-azido-2-metoxi-acetilkloridddal való reagáltatás útján, az előző példában megadottal egyenértékű anyagmennyiségek alkalmazásával, az alábbi termékeket kapjuk: 50 dl-3-metoximetil-7j3-azido-7a-metoxi-cef-3--em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter, cfi-3-metil-7j3-azido-7á-metoxi-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, dl-3-izobutiriloximetil-7/3-azido-7a-metoxi-55 -cef-3-em-4-karbonsav-metoximetilészter. 42. példa 60 dl-70-Azido-7-metoxi-cefalosporánsav. 250 mg dl-7(3-metoxi-€efalosporánsav-p-metoxi-benzilészterhez jégfürdőben történő hűtés közben 1,0 ml anizolt és 5,0 ml trifluorecetsavat adunk. Az 65 elegyet 1 percig 0, C° hőmérsékleten tartjuk, majd 21
