167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

167151 43 44 a trifluorecetsävat vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázishoz etilacetátot adunk és ezt a kétfázisú elegyet 6 n sósavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk. Ezután az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Maradékként dl-70-azido-7-metoxi-cefalosporánsavat kapunk. 43. példa dl-7|3-Amino-7-metoxi-cefalosporánsav. 190 mg dl-7j3-azido-7-metoxi-cefalosporánsav, 20 ml dioxán és 200 mg platinaoxid elegyét 2,7 atm nyomáson 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort ezután diatomaföld-rétegen keresztül kiszűrjük és vízzel mossuk. A mosófolyadékot a 'ttel egyesítjük és vákuumban bepároljuk szá-, id Maradékként dl-7/3-amino-7-metoxi-cefalospo.ansavat kapunk. 44. példa a-Tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-2,2,2--triklóretilészter. 6,85 g a-amino-dietil-foszfonoecetsav-2,2,2-triklóretilészter és 6 ml tiohangyasav-etilészter elegyét egy lezárható vastagfalú csőbe helyezzük. A csövet nitrogén-gázárammal átöblítjük és szárazjég-fürdőben lehűtjük. Hidrogén-szulfid bevezetése útján 6 ml hidrogén-szulfidot kondenzáltatunk a csőben. A csövet ezután lezárjuk, rázzuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután újból lehűtjük szárazjég-fürdőben és kinyitjuk a csövet. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a hidrogén-szulfid utolsó nyomait nitrogén-gázáram átbuborékoltatása útján elűzzük. A maradékot kloroformmal felvesszük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 45. példa 5-metoximetiloximetil-6H-l,3-tiazin-3--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. 3,84 g a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-2,2,2-triklóretilészter 50 ml acetonnal készített oldatához 4,15 g porított kálium-karbonátot, és 1,60 g l-klór-3-metoximetiloxi-propán-2-ont adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük nitrogén-légkörben, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a kapott maradékot diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot híg, vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal-, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként 5-metoximetiloximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 5 Ugyanezt a tiazin-származékot előállíthatjuk egy kétlépéses reakciómenetben is. Az a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-2,2,2-triklóretilészter egy ekvivalens mennyiségű kálium-karbonát jelenlétében l-klór-3-metoximetiloxi-propán-2-onnal való reak-10 ciója útján 2-oxo-3-metoximetiloxi-propil-N-(2,2,2--triklóretoxikarbonil-dietil-foszfonometil)-tioformimidátot kapunk, ezt a terméket azután acetonban, kálium-karbonáttal való kezelés útján a megfelelő tiazin-származékká ciklizáljuk. A ciklizálási reakció 15 lefolytatható dimetoxietánban nátrium-hidriddel is. 46. példa 20 1 -klór-3-metoximetiloxi-propán-2-on előállítása glikolsav-metilészterből. 1. lépés: metoximetiloxi-ecetsav-metilészter előállítása. 25 18,02g glikolsav metilészter és 20,24 g trietil-amin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 40 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 17,7 g klórmetil-metiléter 200 ml diklór-me-30 tannal készített és jéggel hűtött oldatához. Az elegyet egy a légköri nedvességtől szárítócső-feltéttel védett lombikban éjjelen át állni hagyjuk, majd vízzel, azután 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel, végül vizes 35 nátrium-klorid-oldattal mossuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot desztilláljuk és így metoximetiloxi-ecetsav-metilésztert kapunk. 40 2. lépés: metoximetiloxi-acetilklorid. 19,06 g metoximetiloxi-ecetsav-metilészter 20 ml metanollal készített oldatához 30 perc alatt hozzáadunk 57 ml vizes 2,5 n nátrium-hidroxid-oldatot. 45 A metanolt azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a reakcióelegybó'l és a vizes maradékot liofilizáljuk. így metoximetiloxi-ecetsav-nátriumsót kapunk. Ezt 250 ml benzolban diszpergáljuk és 1 ml piridint adunk hozzá, majd jégfürdőben 50 történő hűtés közben 30 ml oxalil-kloridot adunk az elegyhez. Az elegyet hidegen tovább keverjük, a gázfejlődés megszűnéséig, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 5 percig keverjük. Az elegyet azután leszűrjük és csökkentett nyomáson 55 bepároljuk az oxalil-klorid és a benzol feleslegének eltávolítása céljából. A maradékból desztüláció útján kapjuk a metoximetiloxi-acetilkloridot. 3. lépés: l-Klór-3-metoximetiloxi-propán-2-on. 60 13,86 g metoximetiloxi-acetilklorid 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 4,2 g diazometán és 10,1 g trietilamin 200 ml éterrel készített, jéggel hűtött és kevert 65 oldatához. Az elegyet további 5 óra hosszat 22