167150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 167150 Bejelentés napja: 1972. XII. 13. (ME-1575) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. XII. 14.(207,982) Közzététel napja: 1975. III. 28. Megjelent: 1976. VII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Bejelentés napja: 1972. XII. 13. (ME-1575) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. XII. 14.(207,982) Közzététel napja: 1975. III. 28. Megjelent: 1976. VII. 31. 1 ORSZÁGOS 'ALALMÁNY EUVATAL I Bejelentés napja: 1972. XII. 13. (ME-1575) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. XII. 14.(207,982) Közzététel napja: 1975. III. 28. Megjelent: 1976. VII. 31. Feltalálók: Roberts Floyd Edward vegyész, Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co. Inc. Rahway, New Jersey* Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására 1 A talámány tárgya új eljárás a (VIII) általános képletű 3-karbamoiloximetü-3-cefem-4-karbonsavak előállítására. A képletben R" adott esetben egy oxigén- vagy kéntartalmú öttagú heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoil- 5 -csoportot, előnyösen tienilacetil-csoportot, R3 pedig hidrogénatomot vagy metoxi-csoportot jelent. Mint ismeretes, egyes 3-karbamoiloximetü-cefalosporin-származékok értékes antibiotikus hatással rendelkeznek. E vegyület-csoport néhány tagját 10 eddig fermentációval állították elő (654 039 és 708 311 sz. belga szabadalmi leírás). A találmány célja, hogy kémiai eljárást biztosítson az említett 3-karbamoiloximetü-cefalosporin-származékok előállítására. 15 Meglepő módon azt találtuk, hogy könnyen előállíthatunk 3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavakat, ha a megfelelő 3-hidroximetil-vegyületeket egy trialkilszilil-izocianáttal reagáltatjuk és a labilis trialkilszilil-csoportot hidrogénnel helyette- 20 sítjük. A trialkilszilil-csoport igen könnyen lehasad és hidrogénnel helyettesíthető. A reakcióban trialkilszilil-izocianát reagensként számos vegyületet használhatunk, legelőnyösebben azonban a feereskedelnú forgalomban levő N-trimetilszilil-izocAáfot 25 használjuk. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy" egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R egy a cefalosporin-vegyületek körében szokásos, öhmaan ismert védőcsoportot, előnyösen benzil- 30 benzhidril-, metoximetil-, p-nitrofenil-, trimetilszilil-, p-metoxibenzil-, ftalimidometil- vagy szukcinimidometil-csoportot jelent és R3 és R" jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyülettel, ahol Xi, X2 és X 3 rövidszénláncú alkil-csoportot, előnyösen metil-csoportot jelent, reagáltatunk, a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, R", R3, X!, X2 és X 3 jelentése a fenti, hidrolizáljuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületből, ahol R, R" és R3 jelentése a fenti, a védőcsoportot lehasítjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R" és R3 jelentése a fenti, elkülönítjük a reakcióelegyből. Az eljárást a csatolt reakcióvázlaton szemléltetjük. A fenti eljárás első lépésében a (VI) általános képletű N-triaMszM-karbamoil-származékot - imidodikarboxilát közbenső terméket - állítjuk elő. Ezt a lépést oly módon hajtjuk végre, hogy az alkoholt és az izocianátot előnyösen aprotonos oldószerben, így metilénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban stb. érintkezésbe hozzuk egymással. A reakcióvá úgy állíthatunk elő maximális mennyiségű közbenső terméket, ha azt vízmentes körülmények között, legalább ekvimoláris mennyiségű izocianát segítségével valósíthatjuk o meg. A reakció hőmérséklete általában 0-30 C°, előnyösen szobahőmérséklet körül van. A pontos reakciófeltételek a kiindulási cefalosporin-vegyülettől függően változnak. 16715Q
