167150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására

3 167150 4 A védőcsoportot könnyen eltávolíthatjuk és cserélhetjük ki hidrogénre gyengén savas körülmények között végzett hidrolízis segítségével. Mint említettük, a cefalosporin-karbamátokat úgy állítjuk elő, hogy a 3-hidroximetilcsoporttal szubsztituált cefalosporin-származékot vagy ennek sóját vagy észterét izocianáttal reagáltatjuk, majd a kapott reakcióterméket az ismertetett módon hasítjuk. Ha a reagensként alkalmazott cefalosporin-származék á 3-hidroximetilcsoporton kívül egyéb olyan csoportokat is tartalmaz, amelyek izocianátokkal reagálnak, például további hidroxilcsoportok vagy aminocsoportok találhatók a molekulában, akkor ezeket a szubsztituenseket védőcsoportokkal látjuk el, majd a karbamoiloxicsoport bevitele után a védőcsoportokat eltávolítjuk. Védő csoportokként például tritilcsoportot, terc-butoxikarbonilcsoportot, N-triklóretoxikarbonilcsoportot stb. alkalmazhatunk. A tritil védőcsoportot a kérdésben jártas szakértő előtt ismert módon eltávolítva 3-karbanioiloximetil-7-aminodezacetilcefalosporánsavat állíthatunk elő, ezt ismert módon történő acilezéssel alakíthatjuk át 3-karbamoiloximetildezacetil-cefalosporint származékokká. A 7-es helyzetben - például metoxicsoporttal — szubsztituált 3-hidroximetil-7-acilamido-3-cefem-4--karbonsavszármazékokat a találmány szerinti eljárás segítségével szintén átalakíthatjuk a megfelelő 3-karbamoiloximetil-cefalosporin-származékokká. A találmány szerinti eljárással előállítható 3-karbamoiloximetil-cefalosporin-származékok értékes antibiotikus tulajdonságokkal rendelkeznek, így kis koncentrációban hatásosak számos Gram-pozitív és Gram-negatív patogén mikroorganizmus - például Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli stb. - ellen. A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin-származékok tehát fertőzések kezelésére használhatók embereken és állatoknál. A vegyületeket híg vizes oldatokban (100 súlyrész antibiotikum) millió súlyrész oldószer koncentrációban) gyógyszerek, orvosi és fogorvosi műszerek sterilizálására alkalmazhatjuk és mikroorganizmusoknak mikroorganizmus-keverékből történő elkülönítésére használhatjuk. A találmány tárgyát képező eljárás megvalósítása során a cefalosporin-származék karboxil-csoportját olyan szubsztituenssel védjük meg, amely a laktám-gyűrű hasítása nélkül könnyen lehasítható. Védőcsoportként általában észtercsoportot alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazható észtercsoportokra példaként a benzilcsoportot, J>enzhidrilcsoportot, metöximetilcsoportot, p-nitrofenilcsoportot, trimetilszililcsoportot, triklóretoxicsoportot, p-metoxibenzilcsoportot, ftálimidometilcsoportot és a szukcinimidometilcsoportot említhetjük meg. Az észtercsoportok lehasítását a kérdésben jártas szakértő előtt ismert módon valósíthatjuk meg. Az alábbiakban a talámány szerinti eljárás lényegét - az oltalmi kör korlátozása nélkül -példák segítségével mutatjuk be. 1. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 5 650 mg benzhidril-3-hidroximetil-7-metoxi-7/3-(2--tienüacetamido)-3-cefem-4-karboxilát 10 ml metilénkloridban készített oldatához cseppenként hozzáadunk 115 mg N-trimetilszilil-izocianátot. A ka-10 pott reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük és az elegy pH-ját híg sósavoldattal 5-re állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk egymástól és a szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuum-15 bepárlással eltávolítva benzhidril-3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Hozam: 55% IR spektrum: 1775 cm-1 (0-laktám), 1725 cm-1

(észter), UV spektrum: ^max 263 87. 20 136 mg 3-karbamoilcximetil-7-metoxi-7|3-(2-tienilacetamido)-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 1,1 ml anizolban készített hideg szuszpenzíójához hozzáadunk 0,55 ml trifluorecetsavat és az elegyet 0,5 órán át 0 C°-on keverjük. Ezután az elegy illó 25 komponenseit nagyvákuumban történő bepárlással eltávolítjuk és a terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Aicapott végtermék olvadáspontja 165-167 C°: A fenti eljárás segítségével benzhidril-3-hidroxi-30 metil-7-metoxi-7ß acetamido-3-cefem-4-karboxilátot és benzhidril-3-hidroximetil-7-metoxi-7j3-(2-furilacetamido)-3-cefem-4-karboxilátot 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7(3-acetamido-3-cefem-4-karbonsawá és 3 - k a r b a moiloximetil-7-metoxi-7ß-(2-furilacetamido)-35 -3-cefem-4-karbonsavvá (op.: 156, illetve 161 C°) alakíthatunk át. A példában szereplő kiindulási anyagokat úgy állítottuk elő, hogy 7-metoxi-7(3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert, 7-metoxi-70-acet-40 amido-cefalosporánsav-benzhidrilésztert vagy 7-metoxi-70-(2-furil acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert önmagában ismert módon citrus acetüászterázzal inkubáltunk. Az eljárásban kiindulási anyagként szereplő benzhidrilésztereket a 149 364 számú Ame-45 rikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (Burton G. Christensen és munkatársai, elsőbbség: 1971. június 2.) ismertetettek szerint állítottuk elő. 50 2. példa 3-karbamoiloximetil-7ß-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 55 Az 1. példában ismertetett eljárás szerint ekvimoláris mennyiségű metoximetil-3-hidroximetil-7|3--(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavat N-trimetilszilil-izocianáttal reagáltatunk és így metoximetil-3-karbamoiloximetil-7j3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-60 -4-karboxilátot állítunk elő. 920 mg metoximetilésztert 9,2 ml 10%-os metanolos sósavoldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 90 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,65 g nátriumhidrogénkarbonát 65 40 ml vízben készített hideg szuszpenzióját adjuk 2